7例甲狀腺功能亢進癥合并重度黃疸患者臨床特點分析

鄭小勤，李 麗，靳 華，勾春燕，汪曉軍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科，北京 100069

甲狀腺功能亢進癥簡稱甲亢，以毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)最為常見，約占甲亢所有類型的85%[1]，其他原因還包括多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢、甲狀腺自主性高功能腺瘤等。甲亢除累及甲狀腺外，還可累及全身多個器官，并出現(xiàn)相應(yīng)的功能異常甚至器質(zhì)性損害，當(dāng)累及肝臟時可引起肝損傷，稱為甲亢性肝損傷。近年甲亢性肝損傷發(fā)生率逐漸增高，目前文獻報道多為輕中度肝損傷，對甲亢合并重度黃疸關(guān)注較少。在臨床工作中可能因甲亢癥狀重而忽略肝損傷，或因肝損傷較重而漏診甲亢，同時在治療過程中因無法兼顧甲狀腺及肝臟而造成診治困難。本文回顧性分析收治的甲亢合并重度黃疸患者的診治經(jīng)過，總結(jié)其臨床特點，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心、回顧性研究，檢索本院2010年1月—2020年1月收治的甲亢性肝損傷患者共21例，其中7例(33.3%)重度黃疸患者入選本研究。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 甲亢的診斷符合《中國甲狀腺疾病診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。本組病例均結(jié)合甲狀腺功能檢查、甲狀腺超聲檢查，和/或甲狀腺抗體檢查，以及體格檢查等明確診斷甲亢，同時具備以下條件者考慮合并重度黃疸：(1)TBil≥5倍正常值上限(ULN)，伴或不伴ALP、GGT升高[2]；(2)若同時具備PTA下降<40%，和/或INR>1.5，考慮合并肝衰竭[3]；(3)既往無病毒性肝炎及其他肝膽疾病史，或有基礎(chǔ)肝病但病情穩(wěn)定，考慮與此次肝功能異常不相關(guān)；(4)近期無應(yīng)用損害肝臟的藥物史，或用藥與發(fā)病時間不符；(5)甲亢控制后肝功能指標(biāo)較前恢復(fù)。

1.3 觀察指標(biāo) 納入的實驗室指標(biāo)包括肝功能：ALT、AST、TBil、DBil、GGT、ALP，凝血功能：PT、INR、PTA，甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibodies，TGAb)、促甲狀腺受體抗體(thyrotropin receptor antibodies，TRAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-TPO antibodies，TPOAb)。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由北京佑安醫(yī)院倫理委員會審批，批號：京佑科倫字2021006號。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共納入7例患者，其中男4例(57.1%)，女3例(42.9%)，年齡22～54歲，平均(42.1±12.5)歲。甲亢病程最短1個月，最長20年，中位時間為36個月，入院前已給予丙硫氧嘧啶(PTU)治療1例(14.3%)，甲巰咪唑(MMI)治療1例(14.3%)，131I治療2例(28.6%)，3例(42.9%)無特殊抗甲亢治療。3例(42.9%)甲亢表現(xiàn)為心慌，2例(28.6%)表現(xiàn)為手抖，1例(14.3%)表現(xiàn)為突眼，1例(14.3%)表現(xiàn)為消瘦，1例(14.3%)表現(xiàn)為腹瀉，3例(42.9%)無明顯甲亢相關(guān)癥狀。3例(42.9%)同時合并甲亢性心臟病、心力衰竭，2例(28.6%)合并房顫，4例(57.1%)無其余合并癥(表1) 。

2.2 確診時間、治療方案及轉(zhuǎn)歸 本研究7例患者從出現(xiàn)肝損傷至確診甲亢性肝損傷平均14(8～60) d，最短1 d，最長120 d(表2)。2例患者出現(xiàn)肝損傷前應(yīng)用抗甲狀腺藥物，根據(jù)指南計算RUCAM評分分別為1分(不太可能)、-1分(可排除)[4]，該2例患者均未行肝穿刺活檢術(shù)。

入院前應(yīng)用PTU治療的1例患者入院后換用為MMI，入院前應(yīng)用MMI治療的1例患者入院后繼續(xù)MMI治療。共4例(57.1%)患者口服抗甲狀腺藥物(ATD)，其中1例為PTU，起始量為50 mg(口服，3次/d)；1例為MMI，起始量為10 mg(口服，1次/d)；2例為ATD聯(lián)合其他治療方法。3例(42.9%)采用多種方式聯(lián)合治療，分別為甲潑尼龍(起始量為60 mg，靜點，1次/d)+膽紅素吸附+131I治療1例、MMI+普萘洛爾+膽素吸附2例(表2)。6例(85.7%)患者治療后均病情好轉(zhuǎn)。病例7經(jīng)內(nèi)科治療后TBil從高峰938 μmol/L降至745 μmol/L，一般情況有所改善，擬行膽紅素吸附治療，但因血管條件差，無法行深靜脈置管，患者自動出院。

2.3 治療前后肝損傷相關(guān)指標(biāo)變化 本組7例患者治療前均為重度黃疸，生化學(xué)表現(xiàn)為TBil明顯升高，以DBil升高為主，ALT、AST正?；蜉p中度升高。7例患者治療前TBil最高919.1 μmol/L，最低366.8 μmol/L，平均623.3 μmol/L。3例(42.9%)患者治療前GGT、ALP二項指標(biāo)均不同程度升高，表現(xiàn)為膽汁淤積，2例(28.6%)僅ALP升高，1例(14.3%)僅GGT升高，1例(14.3%)為ALP、GGT均正常。7例患者治療前PTA均>40%，最低42%，最高135%，平均71.0%±34.2%。INR最低0.86，最高1.75，平均1.3±0.3，其中3例(42.9%)治療前INR延長，為1.57～1.75。1例(14.3%)合并2期肝性腦病，另根據(jù)指南診斷亞急性肝衰竭早期2例(28.6%)、急性肝衰竭1例(14.3%)[3]。6例(85.7%)治療前血氨(NH3)正常或輕度升高，1例(14.3%)出現(xiàn)肝性腦病2期，經(jīng)門冬氨酸鳥氨酸、乳果糖、支鏈氨基酸等治療后癥狀好轉(zhuǎn)。7例患者治療后TBil均明顯下降，最低15.2 μmol/L，最高330.6 μmol/L，平均54.6 μmol/L，6例(85.7%)PTA均較治療前回升。1例(14.3%)急性肝衰竭、1例(14.3%)亞急性肝衰竭治療后肝衰竭完全糾正，1例(14.3%)亞急性肝衰竭治療后TBil由398.80 μmol/L降至112.60 μmol/L，PTA、INR未恢復(fù)(表3)。

表1 7例甲亢合并重度黃疸患者的基本資料

表2 7例甲亢合并重度黃疸患者的確診時間、治療方案及轉(zhuǎn)歸

2.4 治療前后甲亢相關(guān)指標(biāo)變化 本組7例患者治療前TSH均明顯下降，且至少伴隨一項甲狀腺抗體升高，治療后甲亢癥狀均明顯改善，甲狀腺功能好轉(zhuǎn)不明顯，甲狀腺抗體部分患者下降、部分患者升高。治療前6例(85.7%)TSH<0.002 5 mIU/L，1例(14.3%)TSH為0。治療前4例TGAb、TRAb、TPOAb三項指標(biāo)均升高，1例僅TRAb升高，TGAb、TPOAb正常，1例TRAb、TPOAb二項均升高，TGAb正常，1例未完善甲狀腺抗體檢查。治療后4例TSH<0.002 5 mIU/L，2例TSH為0，1例未復(fù)查甲狀腺功能。治療后3例復(fù)查甲狀腺抗體，其中2例甲狀腺抗體較治療前下降，1例較治療前升高(表3)。

2.5 合并癥 本組6例(85.7%)患者合并不同部位、不同病原菌的感染，其中3例(42.9%)腹腔感染，2例(28.6%)膽系感染，2例(28.6%)肺部感染，1例(14.3%)真菌感染，1例(14.3%)泌尿系感染，1例(14.3%)為血流感染(金黃色葡萄球菌)(表4)。

表3 7例甲亢合并重度黃疸患者治療前后肝損傷及甲亢相關(guān)指標(biāo)

3 討論

甲亢是一種常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，是由于甲狀腺本身或甲狀腺以外的多種疾病引起循環(huán)中甲狀腺激素過多，導(dǎo)致神經(jīng)、循環(huán)、消化等各系統(tǒng)的興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的疾病總稱。肝臟是甲狀腺激素代謝的主要器官，因此甲亢性肝損傷在臨床上較常見。國內(nèi)外文獻[5-6]報道甲亢性肝損傷的發(fā)生率為 40%～89%，且肝損傷多為輕、中度，甲亢合并重度黃疸鮮有報道。因此本研究主要觀察了甲亢合并重度黃疸患者的臨床特點。

甲亢合并肝損傷的發(fā)生機制目前尚不明確，可能的原因包括：(1)甲亢時過多的甲狀腺毒素導(dǎo)致包括肝臟在內(nèi)的全身臟器均處于高代謝狀態(tài)，患者可表現(xiàn)為心率增快、易饑、多食、消瘦等，此時雖心臟輸出量增加，而肝臟供血并未相應(yīng)增加，從而導(dǎo)致肝臟處于相對缺血缺氧狀態(tài)，引起肝損傷[7]。有學(xué)者[8]基于此提出甲亢合并重度黃疸發(fā)生機制的假說，肝臟小葉中心區(qū)缺氧可能干擾膽汁轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致膽汁淤積，出現(xiàn)黃疸。但該假說尚未得到證實。(2)嚴重甲亢時可能出現(xiàn)右心衰竭，進一步加劇肝臟缺血缺氧狀態(tài)及肝損傷[9]。(3)甲亢治療過程中，應(yīng)用ATD也可能導(dǎo)致藥物性肝損傷，但發(fā)生率較低。文獻[10-11]報道ATD相關(guān)藥物性肝損傷發(fā)生率低于0.5%，且多發(fā)生在用藥前3個月內(nèi)，Yang等[12]統(tǒng)計在用藥第4、8、12周時出現(xiàn)肝損傷的概率分別為63.3%、75.6%、81.1%。(4)有研究[13]表明甲亢性肝損傷可能與機體存在高滴度TRAb等自身抗體，持續(xù)存在較強的自身免疫反應(yīng)有關(guān)?？偟膩碚f，甲亢可通過多種途徑引起肝損傷，但確切發(fā)生機制尚不明確。本研究中57.1%患者存在甲亢高代謝表現(xiàn)及心力衰竭等，85.7%患者TRAb升高，推測上述患者發(fā)生肝損傷可能與甲狀腺毒素過多、肝臟高代謝且相對缺血缺氧，以及高滴度TRAb引起的自身免疫反應(yīng)等因素相關(guān)。

表4 7例甲亢合并重度黃疸患者感染情況及診斷依據(jù)

早期識別可能合并肝損傷的甲亢高危人群具有重要意義，可以減少重度黃疸、肝衰竭、死亡等發(fā)生風(fēng)險。Zhang等[14]通過對血清、肝、腎等臟器血磷和谷胱甘肽(GSH)水平的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)血清中磷酸鹽和GSH水平與甲亢性肝損傷程度呈負相關(guān)，肝、腎組織中磷酸鹽和GSH水平的變化與甲亢性肝損傷程度呈正相關(guān)，因此提出早期檢測血清中磷酸鹽和GSH水平可有效評價甲亢性肝損傷。但利用甲狀腺功能、甲狀腺抗體等指標(biāo)識別甲亢性肝損傷高危人群的方法更值得臨床醫(yī)生借鑒。文獻[6,13]表明FT4>75 pmol/L、TRAb>15 IU/L是甲亢性肝損傷的獨立預(yù)測因子，提醒臨床醫(yī)生關(guān)注該類甲亢人群可能出現(xiàn)肝損傷。另有研究[15]發(fā)現(xiàn)，年齡>45歲、心率>90次/min、甲狀腺質(zhì)量>35 g、甲亢病程>3年、FT4>70.5 pmol/L、TPOAb>360 IU/ml、TRAb>15 IU/L均是增加甲亢性肝損傷的危險因素，進一步縮小了甲亢性肝損傷高危人群的范圍。本研究患者平均年齡為42.1歲，平均甲亢病程36個月，治療前平均FT4 25.1 pmol/L，TGAb 56.1 IU/ml，TRAb 20.4 IU/L，TPOAb 204.5 IU/ml，與文獻報道結(jié)果不完全一致，本研究患者屬于甲亢性肝損傷的高風(fēng)險人群。

甲亢性肝損傷的臨床表現(xiàn)多種多樣，最常見的3種類型為膽汁淤積型、肝細胞損傷型、肝臟合成功能障礙型，肝損傷多為輕中度，重度肝損傷少見。Wafa等[2]總結(jié)歸納了17例新診斷未經(jīng)治療的甲亢合并肝損傷患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)肝損傷的類型包括膽汁淤積型(88.2%)、肝細胞損傷型(41.2%)、肝臟合成功能障礙(29.4%)，而甲亢合并重度肝損傷的發(fā)生率為11.8%，合并輕中度肝損傷的發(fā)生率為88.2%。Wang等[16]觀察了2385例Graves病相關(guān)甲亢，發(fā)現(xiàn)膽汁淤積型肝損傷的發(fā)生率為32.4%，而嚴重肝損傷發(fā)生率僅為6.6%，其中嚴重肝損傷定義為：ALT或AST≥20×ULN，GGT≥10×ULN，ALP≥5×ULN，和/或TBil≥5×ULN。目前關(guān)于重度肝損傷與輕中度肝損傷的對比研究較少。本研究中甲亢合并重度黃疸的發(fā)生率為33.3%，較文獻報道高。33.3%患者表現(xiàn)為TBil升高，以DBil升高為主，伴ALP、GGT升高，符合膽汁淤積表現(xiàn)。66.7%患者表現(xiàn)為TBil升高，以DBil升高為主，ALP、GGT不同時升高或均正常。

甲亢合并重度黃疸的治療除常規(guī)應(yīng)用保肝、退黃等藥物外，早期、積極的控制甲亢對改善黃疸至關(guān)重要。但甲亢與黃疸相互影響、相互制約，臨床治療存在較大挑戰(zhàn)。甲亢的治療方案常包括ATD、131I治療及手術(shù)。ATD本身存在誘發(fā)藥物性肝損傷的風(fēng)險。研究[12]發(fā)現(xiàn)PTU導(dǎo)致肝損傷以不同程度的肝細胞壞死為主，而MMI更易出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積，兩者均可表現(xiàn)為膽紅素升高或轉(zhuǎn)氨酶升高。但ATD相關(guān)藥物性肝損傷發(fā)生率較低，為0.1%～0.2%[17]。Wang等[18]觀察了71 379例ATD初治的甲亢患者，發(fā)現(xiàn)MMI較PTU具有更高的肝損傷發(fā)生風(fēng)險(3.17‰ vs 1.19‰)、更低的急性肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(0.32‰ vs 0.68‰)。MMI發(fā)生肝損傷的風(fēng)險是PTU的2.89倍，大劑量MMI發(fā)生肝損傷的風(fēng)險是PTU的5.08倍。目前ATD相關(guān)藥物性肝損傷的危險因素尚不明確，有文獻[2]報道高齡及較大藥物劑量可能是ATD相關(guān)藥物性肝損傷的危險因素。因此臨床醫(yī)生常面臨應(yīng)用ATD可能加重甲亢合并重度黃疸患者的肝損傷風(fēng)險。Niculescu等[19]同時觀察了肝功能異常、肝功能正常組甲亢患者使用MMI治療效果，發(fā)現(xiàn)肝功能指標(biāo)在兩組間并沒有差異。Chang等[20]比較了不同TRAb滴度患者應(yīng)用ATD的肝毒性反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)低滴度TRAb患者應(yīng)用ATD更安全。除ATD外，甲亢的治療還包括131I治療和手術(shù)。但131I治療后甲狀腺細胞破壞、甲狀腺激素釋放，可能導(dǎo)致甲狀腺功能亢進加重[21]。而重度黃疸等亦可能導(dǎo)致患者喪失手術(shù)治療甲亢的機會。Yang 等[12]通過觀察研究中國90例ATD導(dǎo)致的藥物性肝損傷患者，發(fā)現(xiàn)131I治療有效性達89.6%，是甲亢性肝損傷患者的一種有效治療選擇。有少數(shù)關(guān)于多種方法聯(lián)合治療甲亢性肝損傷的病例報道。Ding等[22]對2例表現(xiàn)為黃疸的甲亢性肝損傷患者分別選擇131I治療聯(lián)合碳酸鋰+6次血漿置換方案，Klangjareonchai等[23]采用MMI(10 mg/d)+消膽胺(4～5 g/d)方案，Hull等[24]選擇PTU(100～300 mg，2次/d，口服)+鹽酸普萘洛爾(20 mg，2次/d，口服)+地塞米松(2 mg，4次/d，靜點)方案，Arab等[25]選擇MMI(10 mg，3次/d，口服)/PTU(50 mg，2次/d，口服)+131I治療方案，均取得較好臨床效果。因此，目前甲亢合并嚴重黃疸的治療意見并不一致，ATD、131I治療雖存在加重肝損傷風(fēng)險，但仍有較多成功治療的研究報道。本研究中57.1%的甲亢合并重度黃疸患者應(yīng)用PTU、MMI治療后肝功能、甲狀腺功能均好轉(zhuǎn)，提示重度黃疸并非應(yīng)用ATD的絕對禁忌證，但需小劑量起始，密切觀察肝功能變化。本研究中14.3%患者采用甲潑尼龍(起始量為60 mg，1次/d，靜點)+膽紅素吸附+131I治療方案、28.6%患者采用MMI+普萘洛爾+膽紅素吸附方案，均達到成功治療的目的，提示多種方案聯(lián)合治療亦為甲亢合并重度黃疸患者的治療選擇。

綜上所述，肝損傷病因篩查時需考慮到甲亢，甲亢患者需警惕合并重度黃疸，尤其對于明顯高代謝表現(xiàn)、高滴度甲狀腺抗體、累及甲狀腺以外臟器的甲亢患者，更需密切監(jiān)測肝功能、凝血功能等。甲亢合并重度黃疸、肝衰竭發(fā)生率較低，此類患者治療困難、復(fù)雜，除保肝、退黃對癥治療外，改善甲亢至關(guān)重要，可嘗試ATD，注意小劑量起始、密切觀察肝功能變化，此外ATD、甲潑尼龍、131I治療、膽紅素吸附等多種方式聯(lián)合治療亦可同時改善肝功能及甲狀腺功能，達到成功救治的目的。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：鄭小勤負責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析，擬定寫作思路，撰寫論文；李麗負責(zé)課題設(shè)計,修改寫作思路；靳華負責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析；勾春燕負責(zé)修改論文；汪曉軍負責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。