微進化規(guī)律和機制的探討

吳克復 馬小彤 鄭國光 宋玉華

生命是蛋白質(zhì)存在的形式。與其他物質(zhì)一樣，自發(fā)地從有序變?yōu)闊o序，即蛋白質(zhì)變性，導致衰老死亡。由于自我復制和新陳代謝機制的形成，生命得以延續(xù)，形成群體和種屬，隨著環(huán)境的變化生成新的物種,這一過程被稱為生物進化。地質(zhì)年代的生物群體經(jīng)歷的世代演變稱為宏進化，達爾文闡明了宏進化的規(guī)律和機制，即生存競爭在弱肉強食的自然選擇機制驅動下呈樹狀進化，大方向是從簡單到復雜，由低等到高等。達爾文時代的生物學研究還沒有涉及微觀生物世界。多細胞有機體的一生是細胞社會演化的歷程，時空有限，堪稱“微進化”，近百年生命科學的發(fā)展揭示了微進化的眾多事實。多年來的研究進展表明，微進化異?？梢猿蔀橐恍┘膊“l(fā)生、發(fā)展的基礎，其規(guī)律和機制的闡明有助于這些疾病的診斷和治療[1,2]。

一、微進化的基本規(guī)律

遺傳育種在農(nóng)、林、牧、副、漁和食品加工等諸多行業(yè)中顯示了巨大的作用，它們是進化規(guī)律應用的成果。進化醫(yī)學用進化和生態(tài)學的觀點和方法研究現(xiàn)代人類的常見和多發(fā)疾病(俗稱“現(xiàn)代病”)，取得了初步成效[1～3]。近30多年的進化醫(yī)學研究闡明了現(xiàn)代病的進化原理，是機體微進化歷程的異常，為現(xiàn)代病的防治研究奠定了理論基礎[3,4]。縱觀機體的微進化規(guī)律，可歸納為網(wǎng)絡性-多向性和多層面性。微進化網(wǎng)絡是動態(tài)的復雜網(wǎng)絡，其調(diào)控機制以細胞分子生物學作用為基礎，效應有兩面性，正常狀況下處于平衡，即穩(wěn)態(tài)(homeostasis)。由于調(diào)控網(wǎng)絡的復雜性和對初始條件的敏感度及不確定性，人體的許多生理機制是混沌的[5]。

生物進化是遺傳信息的傳承和變化。宏進化的傳承信息記錄在基因組中，微進化的信息還可以通過表觀遺傳機制和記憶機制進行短時或近期的傳承。個體發(fā)育反映系統(tǒng)發(fā)育，從受精卵到足月分娩的胎兒期是宏進化歷程的縮影，從新生兒到成人是個體發(fā)育的基礎。兒童、青少年是微進化的關鍵時期，俗話說“三歲定八歲，八歲定終身”。如兒時的一些感染性疾患與晚年的動脈粥樣硬化心血管病相關，又如肥胖往往與胎兒和新生兒發(fā)育狀況有關。這種對初始條件的敏感度和不確定性提示微進化歷程也是混沌的。值得注意的是，不同組織、器官的微進化歷程可以不同步，如免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)的發(fā)育有各自的時相，屬于個體特征。

二、微進化的調(diào)控機制

生、老、病、死是微進化的表型，其調(diào)控機制存在于機體的各個層面。但是，以細胞分子層面的作用機制為基礎。例如鐵調(diào)素(hepcidin, Hepn)是肝細胞產(chǎn)生的多肽激素，主要功能是調(diào)節(jié)血漿鐵濃度，其分子靶是細胞鐵的搬運者——鐵蛋白(ferroportin, Fpn)。鐵蛋白把十二指腸細胞由食物吸收的鐵，以及巨噬細胞從脾臟、肝臟收集的衰老紅細胞代謝的鐵搬運至肝細胞貯存?zhèn)溆?。鐵調(diào)素與鐵蛋白相互作用的結果是鐵蛋白迅速泛素化，被內(nèi)吞、降解，從細胞膜上丟失鐵蛋白導致血漿鐵含量減少。慢性鐵調(diào)素升高導致缺鐵性貧血，慢性鐵調(diào)素缺失引發(fā)鐵負荷過高。鐵調(diào)素生成的調(diào)節(jié)主要在轉錄水平，底物鐵是主要的調(diào)節(jié)刺激物。炎癥時急性相反應物增加，生長激素、固醇類性激素和一些代謝途徑對鐵調(diào)素的生成也有調(diào)節(jié)作用(圖1)[6,7]。

圖1 鐵調(diào)素在鐵代謝和紅系造血中的作用

微進化網(wǎng)絡機制往往有關鍵節(jié)點。例如：電泳高移動組1類蛋白(high mobility group box 1, HMGB1)是損傷相關分子模式分子(damage-associated molecular pattern molecules, DAMPs)的原型，近年來的研究表明它是多向網(wǎng)絡的關鍵節(jié)點。最早HMGB1是作為核蛋白被發(fā)現(xiàn)的，后續(xù)研究表明它是炎癥及相關疾患的主要細胞因子樣介導物之一，是高度依賴周圍環(huán)境(context-dependent)的分子，在不同的氧化還原狀態(tài)、不同亞細胞定位和不同分子作用下呈現(xiàn)不同的生物活性。作為DAMP的HMGB1能夠吸引免疫細胞到腫瘤部位，在自身免疫病患者急性相時分泌增加(圖2)[8,9]。

圖2 HMGB1在穩(wěn)態(tài)和慢性炎癥中的不同作用

神經(jīng)網(wǎng)絡有專門的記憶機制，已被闡明和應用。近年來對于免疫記憶的研究有很大進展，研究資料表明，不僅獲得性免疫有特異的免疫記憶，先天性免疫可以有非特異性的免疫記憶，稱“培訓免疫(trained immunity, TI)”。不僅免疫細胞有TI，非造血系統(tǒng)形成的細胞(如成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞)也有TI。它們在微進化歷程中起著雙刃劍的作用，正常狀況下增強抗感染免疫功能，異常表達與自身免疫病、動脈粥樣硬化癥有關[10,11]。單核-吞噬細胞在微生物或微生物產(chǎn)物短暫刺激后發(fā)展TI，這是由組蛋白甲基化水平的表觀遺傳重新編程和細胞內(nèi)代謝重組介導的。雖然這一機制提供了強有力的保護，防止再感染，但是，也可以加速動脈粥樣硬化斑塊的形成，單核細胞和巨噬細胞是動脈粥樣硬化發(fā)展的關鍵因素。巨噬細胞的TI表達形成動脈粥樣硬化斑塊所需的細胞因子，導致泡沫細胞的形成。研究資料表明，在人類實驗感染后，單核細胞的TI可持續(xù)3個月，動脈粥樣硬化患者測出TI的免疫表型。用小鼠進行的實驗研究證明，刪除TI可以防止感染相關的動脈粥樣硬化的發(fā)展[12～14]。

發(fā)育生物學闡述了機體生長發(fā)育過程中的多向性，尤其闡明了胚胎發(fā)育過程中的組織學和細胞學機制?；A醫(yī)學研究應用這些成果深入探究如髓外造血等許多疾病的發(fā)生機制。髓外造血發(fā)生在不同的情況下，包括胚胎發(fā)育期間，繼發(fā)于骨髓功能不足或造血無效的病理狀態(tài)，如有些血液病、惡性腫瘤以及骨間質(zhì)紊亂。脾臟、肝臟、淋巴結和椎旁區(qū)常見髓外造血[15]。

腫瘤的分型可作為微進化多向性的例證。如B細胞淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性的腫瘤。不同亞型的表型取決于B細胞分化的階段和遺傳變化，反映在免疫表型、核型和腫瘤微環(huán)境的變化上，特別是微環(huán)境細胞組成的不同。不同類型B細胞淋巴瘤的微環(huán)境差異很大，從炎癥性的霍奇金淋巴瘤到免疫無能導致免疫缺陷和易于感染的慢性淋巴細胞白血病[16]。

休眠是生命活動的減緩或暫停，在微進化歷程中有重要作用，如睡眠、冬眠和干細胞、腫瘤細胞的休眠，各層面有不同的休眠機制，都與代謝相關。如在干細胞重編程過程中有許多代謝途徑參與，干細胞的許多代謝變化是對微生境(niche)或環(huán)境變化的反應，有些代謝變化通過表觀遺傳或增殖、分化影響細胞命運，成為營養(yǎng)狀況、氧含量水平微調(diào)細胞命運的機制(圖3)[17,18]。

圖3 干細胞分化過程中的共同代謝特征

20世紀在達爾文進化論的基礎上發(fā)展形成的進化博弈論(Evolutionary Game Theory)用數(shù)學方法對生物進化的規(guī)律進行了定量研究，在生態(tài)學和經(jīng)濟學領域中發(fā)揮了重大作用[19]?；煦绗F(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)和研究揭示了生命科學與自然科學的若干共性問題，混沌現(xiàn)象在生物中廣泛存在闡釋了生命活動的不確定性，為深入研究生命本質(zhì)開拓了新的途徑[5]。21世紀微進化規(guī)律和機制的闡明將促進進化醫(yī)學的發(fā)展和現(xiàn)代病的防治，為增進人類的健康、提高工作效率和生活質(zhì)量提供理論基礎和有效途徑。