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    兩種維生素D 在小兒膿毒癥合并維生素D 缺乏中的應(yīng)用

    2021-06-22 08:28:32周生虎王艷榮
    關(guān)鍵詞:游離鈣組內(nèi)肌肉注射

    周生虎, 王艷榮

    (1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院急診科,銀川 750004; 2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院PICU,銀川 750004)

    維生素D 于1921 年被發(fā)現(xiàn),在鈣磷代謝的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。近年來發(fā)現(xiàn)維生素D 與感染有密切的關(guān)系。膿毒癥是人體對感染免疫失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的臟器功能障礙。膿毒癥患者維生素D 缺乏的發(fā)生率高達(dá)77.8%[1]。維生素D 在佝僂病防治中的劑量和療程已比較成熟,但在維生素D 缺乏,尤其是各種疾病合并維生素D缺乏方面的研究較少。本文比較了兩種維生素D對膿毒癥合并維生素D 缺乏患兒的治療效果,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    收集 2017 年 8 月 1 日至 2020 年 4 月 30 日寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院PICU 收治的膿毒癥合并維生素 D 缺乏患兒 40 例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡 1~14歲;(2)明確診斷為膿毒癥;(3)患兒家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)1 歲以下;(2)近期存在外傷及手術(shù)者;(3)既往存在高鈣血癥、高磷血癥、腎性佝僂病、心功能不全、高膽固醇血癥及腎功能不全者。本研究通過寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會審查。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]參照《兒童膿毒性休克(感染性休克)診治專家共識(2015 版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn):發(fā)熱(肛溫>38.5 ℃)或低體溫(肛溫<35 ℃),心動過速(低體溫者可以無心動過速),伴以下至少一個功能異常:意識改變、低氧血癥、血清乳酸增高或洪脈。

    1.2.2 維生素D 缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]參照《維生素D 缺乏及維生素D 缺乏性佝僂病防治建議》中的診斷標(biāo)準(zhǔn):血清 25(OH)D<20 ng·mL-1定義為維生素 D 缺乏[3]。分級:<5 ng·mL-1為重度缺乏,5~12 ng·mL-1為中度缺乏,12~20 ng·mL-1為輕度缺乏[4]。

    1.3 分組及治療

    采用隨機(jī)數(shù)表法將40 例患兒分為維生素D3口服組和維生素D2肌肉注射組,每組各20 例。維生素D3口服組患兒按照《維生素D 缺乏及維生素D 缺乏性佝僂病防治建議》中推薦劑量給予維生素D3滴劑[國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司生產(chǎn),規(guī)格400 IU×30 粒],每日 4000 IU(10 粒),一次性口服[3],連用5 d,總量20000 IU;維生素D2肌肉注射組患兒給予維生素D2注射液[江西贛南海欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格 1 mL∶5 mg(20 萬單位)]200000 IU 一次性肌肉注射。

    1.4 檢測指標(biāo)

    1.4.1 臨床相關(guān)指標(biāo) 記錄兩組患兒的性別、年齡、總住院時間、住PICU 時間及機(jī)械通氣時間。

    1.4.2 實驗室檢測指標(biāo) 檢測兩組患兒入院時、治療后第 5 天、第 10 天血清 25(OH)D、血鈣、血磷及血游離鈣水平,計算鈣磷乘積。鈣磷乘積(mg·dL-1)=[血鈣(mmol·L-1)×4]×[血磷 mmol·L-1)×3.1]。采集靜脈血5 mL 分別檢測血清25(OH)D[全自動生化分析儀(VITROS 4600)]及血鈣、血磷[全自動生化免疫分析儀(VITROS 5600-3)],同時采集動脈血1 mL 檢測血游離鈣(丹麥雷度血氣分析儀ABL90 Series)。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

    數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,兩組患者臨床相關(guān)指標(biāo)比較采用t 檢驗,不同時間點實驗室檢測指標(biāo)比較采用重復(fù)測量方差分析;計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料

    40 例膿毒癥合并維生素D 缺乏患兒,其中男性 20(50.0%)例,女性 20(50.0%)例,平均年齡(3.19±2.60)歲。兩組患兒性別、年齡、維生素D缺乏程度、總住院時間、住PICU 時間及機(jī)械通氣時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P 均>0.05),見表1。

    2.2 兩組患兒治療前、后血鈣、血磷、鈣磷乘積、血游離鈣及血清25(OH)D 水平比較

    不同治療方法對患兒血鈣、血磷、鈣磷乘積、游離鈣及血清 25(OH)D 均無影響(P 均>0.05),不同時間點患兒血鈣、鈣磷乘積、游離鈣及血清25(OH)D 均有差異(P 均<0.01),見表 2。

    3 討論

    人體維生素D 主要由皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)日光中紫外線的光化學(xué)作用轉(zhuǎn)變而成,天然食物中含量很少。皮膚來源的維生素D3和食物來源的維生素D2攝入血液循環(huán)后與血漿中的維生素D 結(jié)合蛋白相結(jié)合后轉(zhuǎn)運到肝臟,在肝細(xì)胞發(fā)生第一次羥化生成25(OH)D。循環(huán)中的25(OH)D與α-球蛋白結(jié)合被運載到腎臟,在近端腎小管上皮細(xì)胞線粒體中的1-α 羥化酶的作用下再次羥化,生成有很強(qiáng)生物活性的1,25(OH)2D,通過其核受體發(fā)揮調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用。維生素D 是維持鈣磷代謝平衡的主要激素之一。25(OH)D半衰期為 1~2 月,1,25(OH)2D 半衰期為數(shù)小時。目前采用血清25(OH)D 評價維生素D 的營養(yǎng)狀況,血清 25(OH)D 達(dá)到20~100 ng·mL-1為適宜的維生素 D 營養(yǎng)狀況[3],<20 ng·mL-1為維生素 D缺乏。

    表1 兩組患兒一般資料比較

    表2 不同時間點兩組患兒血鈣、血磷、鈣磷乘積、血游離鈣及血清25(OH)D 水平比較()

    指標(biāo) 時間 維生素D3口服組(n=20)維生素D2肌肉注射組(n=20) F 值 P 值血鈣/(mmol·L-1)入院時2.18±0.142.10±0.22F 組間=3.328P 組間=0.076治療后第 5 天 2.32±0.14 2.24±0.15 F 組內(nèi)=56.117 P 組內(nèi)<0.001治療后第 10 天 2.44±0.14 2.36±0.16 F 交互=0.016 P 交互=0.960血磷/(mmol·L-1)入院時1.42±0.281.48±0.29F 組間=2.983P 組間=0.092治療后第 5 天 1.45±0.21 1.53±0.18 F 組內(nèi)=1.552 P 組內(nèi)=0.221治療后第 10 天 1.47±0.22 1.59±0.18 F 交互=0.195 P 交互=0.793鈣磷乘積/(mg·dL-1)入院時38.08±6.9438.63±9.18F 組間=0.470P 組間=0.497治療后第 5 天 41.59±6.96 42.52±6.55 F 組內(nèi)=13.551 P 組內(nèi)<0.001治療后第 10 天 44.42±7.46 46.48±6.95 F 交互=0.166 P 交互=0.847血游離鈣/(mmol·L-1)入院時1.08±0.071.05±0.10F 組間=3.412P 組間=0.073治療后第 5 天 1.14±0.06 1.11±0.06 F 組內(nèi)=22.316 P 組內(nèi)<0.001治療后第 10 天 1.24±0.20 1.17±0.05 F 交互=0.920 P 交互=0.372血清25(OH)D/(ng·mL-1) 入院時12.83±3.8313.50±4.11F 組間=0.303P 組間=0.585治療后第 5 天 19.61±4.47 17.90±4.92 F 組內(nèi)=129.686 P 組內(nèi)<0.001治療后第 10 天 21.40±4.99 20.28±4.51 F 交互=3.186 P 交互=0.068

    近年研究[5-8]發(fā)現(xiàn),維生素D 受體存在于人體眾多組織中,如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、胰腺、乳腺、紅細(xì)胞、前列腺、結(jié)腸等,與高血壓、糖尿病、急性下呼吸道感染、腦血管病變和癌癥等多種疾病相關(guān)。維生素D 與維生素D受體結(jié)合作用于固有免疫系統(tǒng)中的上皮細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,產(chǎn)生對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌均具有抑制作用的抗菌肽[9],同時能夠增強(qiáng)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化性、吞噬性和抗菌活性[10-11]。另外,維生素D 直接促進(jìn)Th2 細(xì)胞分化,抑制Th1 細(xì)胞的活性和分化[9],并預(yù)防炎性因子的過度產(chǎn)生[12]。膿毒癥患者維生素D 缺乏發(fā)生率高,且合并維生素D 缺乏的患者具有更差的臨床結(jié)局。我國膿毒癥/嚴(yán)重膿毒癥患兒維生素D 缺乏發(fā)生率高達(dá)77.8%[1]。一項來自印度的研究顯示,1~12 歲兒童膿毒癥患者維生素D 缺乏發(fā)生率為50.8%[13]。多項研究顯示維生素D 缺乏患者患膿毒癥風(fēng)險增加[14-15]。維生素D 缺乏提高膿毒癥患者病死率[16-17]、機(jī)械通氣需求增加[18]、加重疾病嚴(yán)重程度和延長住PICU 時間[13-14],且與抗菌肽 LL37 呈正相關(guān)性[19]。由此可見,糾正維生素D 缺乏無論對膿毒癥抗感染治療還是炎性反應(yīng)方面均是有利的。

    膿毒癥患者往往存在胃腸道水腫和炎癥,導(dǎo)致許多營養(yǎng)物質(zhì)和藥物的口服吸收受到影響,且容易出現(xiàn)肝腎功能損害而影響維生素D 的吸收、羥基化和轉(zhuǎn)運。Wang 等[20]研究發(fā)現(xiàn),一次性給予150000 IU 維生素D 能夠安全有效提升25(OH)D。Vanden 等[21]發(fā)現(xiàn),每天口服 500 IU 維生素 D3僅能使 25(OH)D 輕度升高,每天口服 200 IU 維生素 D3的患者 25(OH)D 仍較低。也有研究[22]顯示,大劑量口服維生素D3(250000 IU 和500000 IU)7 d 后能夠安全有效地提升25(OH)D。本研究提示,維生素D3滴劑20000 IU 口服及維生素D2注射液200000 IU 肌肉注射均能有效提升血清25(OH)D、血鈣、血游離鈣及鈣磷乘積,對血磷無影響,與Narang 等[23]報道相同。

    有文獻(xiàn)[20]報道,一次性給予150000 IU 維生素D3可使患者血清血管緊張素-Ⅱ、白介素-6及腫瘤壞死因子-α 水平下降。另有研究[23]顯示,大劑量口服維生素D3(250000 IU 和500000 IU)能夠縮短患者住院時間,住ICU 時間和機(jī)械通氣時間并無改變。本研究顯示,兩組患者總住院時間、住PICU 時間及機(jī)械通氣時間均無差異。

    膿毒癥患者病情危重,維生素D 缺乏普遍存在,臨床應(yīng)快速糾正維生素D 缺乏以改善臨床結(jié)局使患者獲益。目前,普遍認(rèn)為血清25(OH)D>30 ng·mL-1為維生素 D 充足,>100 ng·mL-1為維生素 D 過量,>150 ng·mL-1為維生素 D 中毒。一項關(guān)于維生素D 與骨骼健康的研究[24]指出,最佳血清25(OH)D 為75~110 nmol·L-1(30~44 ng·mL-1),最佳維生素D 口服劑量為每天1800 至4000 IU。另一項針對多發(fā)性硬化患者尿鈣肌酐比值的研究[25]顯示,25(OH)D 的安全范圍為 75~200 nmol·L-1(30~80 ng·mL-1)。大劑量維生素D補(bǔ)充可快速提升25(OH)D,但過量補(bǔ)充維生素D 會出現(xiàn)維生素 D 中毒。Zhang 等[26]研究提出,一次性給予維生素D 150000~200000 IU 肌肉注射能使 25(OH)D 達(dá)到正常,給予 300000 IU 則需要監(jiān)測患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。另有研究[27]提示,每日攝入維生素D 40000 IU 不太可能出現(xiàn)維生素D 中毒。一項薈萃分析[24]顯示,8.3%的研究出現(xiàn)維生素D 中毒時,患者血清25(OH)D 在240 nmol·L-1(96 ng·mL-1)以下,說明維生素D 劑量反應(yīng)存在個體差異。本研究中,維生素D2注射液肌肉注射組中1 例患兒于治療后第10 天出現(xiàn)一過性高鈣血癥,無其他不適反應(yīng),兩組患兒治療后血清25(OH)D 均未達(dá)中毒劑量,可見維生素 D3滴劑20000 IU 口服及維生素 D2注射液200000 IU 肌肉注射是安全的。兩組患兒治療后第10 天血清25(OH)D 水平均未達(dá)充足狀態(tài)。本研究不足之處為病例數(shù)少且觀察期短,不能充分評價維生素D 劑量反應(yīng)關(guān)系及患者長期不良反應(yīng)。

    綜上,維生素D3滴劑20000 IU 口服與維生素D2注射液200000 IU 一次性肌肉注射能安全、有效提升膿毒癥合并維生素D 缺乏患兒血清25(OH)D 水平。

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