人工流產(chǎn)與繼發(fā)性不孕相關(guān)性的研究-基于多中心病例對(duì)照研究的結(jié)果

茅群霞，劉慶*，張維宏，張巧，劉曉紅，王建梅，劉明星，程麗娜

(1.國(guó)家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081；2.比利時(shí)根特大學(xué)國(guó)際生殖健康中心公共衛(wèi)生和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，根特 B-9000；3.北京醫(yī)院，北京 100730；4.海淀婦幼保健院，北京 100080；5.天津醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300211；6.廣州醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院，廣州 510150；7.安徽省計(jì)劃生育研究所，合肥 230009)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的數(shù)據(jù)，2015～2019年間全球每年人工流產(chǎn)數(shù)約7 330萬(wàn)；15～49歲的婦女中，人工流產(chǎn)發(fā)生率為39‰；大約29%的妊娠、61%的非意愿妊娠以人工流產(chǎn)的方式終止[1]。根據(jù)中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒數(shù)據(jù)，我國(guó)每年約有900萬(wàn)例人工流產(chǎn)。既往文獻(xiàn)研究表明，尋求人工流產(chǎn)的人群中25歲以下的占47.5%[2]。另一項(xiàng)調(diào)查顯示，316名尋求人工流產(chǎn)服務(wù)的人中，65.2%的人為重復(fù)人工流產(chǎn)[3]。根據(jù)將人工流產(chǎn)后計(jì)劃生育服務(wù)整合入中國(guó)現(xiàn)有的醫(yī)院內(nèi)人工流產(chǎn)服務(wù)(INPAC)項(xiàng)目組的最新調(diào)查結(jié)果，在青少年就診者中，重復(fù)人工流產(chǎn)的比例達(dá)39%[4]。

不孕不育是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，WHO將不孕癥定義為一對(duì)夫婦同居一年，有正常的性生活，沒(méi)有避孕也沒(méi)懷孕[5]。據(jù)WHO報(bào)道，全球共有4 800萬(wàn)夫婦和18 600萬(wàn)單身人群罹患不孕不育，育齡夫婦不孕不育患病率達(dá)15%[6]。

人工流產(chǎn)不僅可導(dǎo)致術(shù)中和近期并發(fā)癥[7]，還有各類(lèi)遠(yuǎn)期并發(fā)癥[8-15]的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而關(guān)于人工流產(chǎn)與繼發(fā)性不孕關(guān)系的研究結(jié)論并不一致[16-22]，目前尚未見(jiàn)有關(guān)我國(guó)人工流產(chǎn)與繼發(fā)性不孕關(guān)系的病例對(duì)照研究報(bào)道。本研究基于多中心病例對(duì)照研究數(shù)據(jù)，探討人工流產(chǎn)對(duì)繼發(fā)性不孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。

材料與方法

一、研究設(shè)計(jì)

本研究是多中心病例對(duì)照研究。采用意向性抽樣和兩階段整群抽樣的方法進(jìn)行抽樣。

本次研究涉及的4個(gè)中心(即4家醫(yī)療機(jī)構(gòu))均為意向性抽樣。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中需設(shè)有不孕不育科和婦產(chǎn)科；(2) 醫(yī)療機(jī)構(gòu)服務(wù)人員愿意參與本次研究并配合完成本研究調(diào)查；(3) 醫(yī)療機(jī)構(gòu)位于省會(huì)城市或直轄市。

本研究中的調(diào)查對(duì)象包括病例和對(duì)照兩類(lèi)人群。其中病例為調(diào)查期間在4個(gè)被選中的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中就診的不孕患者；對(duì)照為同期在上述機(jī)構(gòu)中就診的孕婦。病例和對(duì)照的比例為1∶2，共需納入病例750例，對(duì)照1 500例。

病例的納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)已婚女性；(2)25～35歲；(3)備孕至少1年；(4)備孕期間未采用任何避孕措施；(5)確診為不孕患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不能正確理解并回答問(wèn)卷的問(wèn)題；(2)夫婦中男性被確診為不育癥。

對(duì)照的納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)已婚女性；(2)25～35歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不能正確理解并回答問(wèn)卷的問(wèn)題；(2)通過(guò)輔助生育技術(shù)受孕。

所有調(diào)查均獲得受調(diào)查對(duì)象的知情同意。研究獲得國(guó)家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、數(shù)據(jù)收集

本研究于2015～2016年開(kāi)展，由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員，采用自制的調(diào)查表，在選中的醫(yī)院進(jìn)行面對(duì)面調(diào)查。

本次調(diào)查收集的主要數(shù)據(jù)包括基本人口學(xué)特征、生育史(包括人工流產(chǎn)經(jīng)歷)、疾病史及相關(guān)的生活行為習(xí)慣等。所有納入本次調(diào)查的對(duì)象，均先由4個(gè)中心的臨床醫(yī)生根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一判斷符合要求后納入調(diào)查。調(diào)查結(jié)束后，由課題組統(tǒng)一審核并確定信息的準(zhǔn)確性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本文中采用的數(shù)據(jù)是上述研究調(diào)查數(shù)據(jù)中的一部分。為充分探討人工流產(chǎn)的潛在影響，首先將受調(diào)查對(duì)象按照是否經(jīng)歷過(guò)人工流產(chǎn)進(jìn)行分組，在此基礎(chǔ)上，將調(diào)查對(duì)象按照人工流產(chǎn)次數(shù)分為3組(0次、1次和≥2次組)。

采用卡方檢驗(yàn)對(duì)資料進(jìn)行描述性分析。采用非條件Logistic回歸模型進(jìn)行影響因素分析。影響因素分析時(shí)，首先進(jìn)行單因素分析，在此基礎(chǔ)上，校正包括年齡、職業(yè)、受教育水平、行為因素(包括備孕后每周性生活頻率、初次性生活年齡等)、月經(jīng)情況及疾病史(包括盆腔感染、腹部手術(shù)、近期生殖道感染史)等潛在的影響因素后，探討人工流產(chǎn)對(duì)女性繼發(fā)性不孕不育的影響。此外，基于有人工流產(chǎn)方式相關(guān)信息的觀(guān)察對(duì)象數(shù)據(jù)，在校正上述各類(lèi)潛在影響因素的前提下，分析藥物流產(chǎn)和手術(shù)流產(chǎn)等不同流產(chǎn)方式對(duì)繼發(fā)性不孕的影響。同時(shí)，按照年齡分組和月經(jīng)狀態(tài)進(jìn)行亞組分析，分別構(gòu)建單因素分析和多因素分析模型。敏感性分析時(shí)，分別剔除經(jīng)歷三次以上人工流產(chǎn)史的觀(guān)察對(duì)象，及自報(bào)告最近一次人工流產(chǎn)后感染者后分別進(jìn)行多因素分析。亞組分析和敏感性分析過(guò)程中，校正的潛在影響因素與全體觀(guān)察對(duì)象數(shù)據(jù)分析時(shí)一致。

統(tǒng)計(jì)分析由專(zhuān)業(yè)人員應(yīng)用SPSS19.0(IBM SPSS Statistics Version19)軟件完成。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。

結(jié) 果

一、調(diào)查對(duì)象篩選

本次調(diào)查共納入2 250例女性(包括750例不孕患者和1 500例孕婦)，共2 164例女性接受并完成調(diào)查(應(yīng)答率96.2%)，其中不孕患者680例，孕婦1 484例。在接受調(diào)查的女性中，有269例不孕患者及709例孕婦表示至少曾有過(guò)一次懷孕史。剔除各類(lèi)缺失信息后，共898例受調(diào)查對(duì)象，包括242例確診為繼發(fā)性不孕患者和656例孕婦的信息納入本次分析。缺失值剔除前后兩人群基本人口學(xué)特征分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、調(diào)查對(duì)象基本特征

表1顯示的是調(diào)查對(duì)象的基本特征。與對(duì)照組(孕婦組)比較，受調(diào)查的不孕癥患者職業(yè)分布中農(nóng)民和其他職業(yè)者較多、受教育水平相對(duì)較低、備孕后每周性生活頻率相對(duì)較高、初次性生活年齡相對(duì)較低、月經(jīng)周期不規(guī)律的比例較高、經(jīng)歷盆腔感染和腹腔手術(shù)的比例相對(duì)較高、在調(diào)查前有近期生殖道感染的比例也相對(duì)較高、人工流產(chǎn)比例較高(P均<0.001)。

表1 研究對(duì)象基本情況

三、人工流產(chǎn)與繼發(fā)不孕

1.總體情況：表2顯示的是人工流產(chǎn)與女性繼發(fā)性不孕的關(guān)系。結(jié)果顯示，經(jīng)多因素校正后，人工流產(chǎn)增加女性繼發(fā)性不孕的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，OR(95%CI)為3.28(2.17，4.97)。同時(shí)，重復(fù)流產(chǎn)女性繼發(fā)性不孕的風(fēng)險(xiǎn)更高，與未流產(chǎn)者相比，流產(chǎn)1次者及流產(chǎn)至少2次者繼發(fā)性不孕風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)依次為3.04(1.96，4.71)和3.44(2.13，5.58)，趨勢(shì)檢驗(yàn)P<0.001。

表2 人工流產(chǎn)史與女性繼發(fā)性不孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

此外，在633例有人工流產(chǎn)經(jīng)歷的觀(guān)察對(duì)象中，513例提供了人工流產(chǎn)方式的信息(包括藥物流產(chǎn)、負(fù)壓吸引術(shù)或兩種方式都使用過(guò))。經(jīng)多因素校正后，未發(fā)現(xiàn)不同流產(chǎn)方式與繼發(fā)性不孕的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)：與兩種方式都使用過(guò)的觀(guān)察對(duì)象相比，僅經(jīng)歷過(guò)負(fù)壓吸引術(shù)的觀(guān)察對(duì)象繼發(fā)不孕風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)為0.77(0.43，1.39)；僅經(jīng)歷過(guò)藥物流產(chǎn)者繼發(fā)性不孕風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)為1.70(0.87，3.34)。具體結(jié)果未列入表格。

2.年齡亞組分析：在兩個(gè)不同年齡組(<30歲和≥30歲)女性中，人工流產(chǎn)均增加了繼發(fā)性不孕的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在≥30歲女性中，經(jīng)多因素校正后，人工流產(chǎn)及人工流產(chǎn)次數(shù)對(duì)女性繼發(fā)性不孕影響的OR值均高于<30年齡組(表3)。在年齡<30歲組，與無(wú)人工流產(chǎn)史者相比，有人工流產(chǎn)史者繼發(fā)性不孕風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)為2.77(1.41，5.44)，其中流產(chǎn)1次者和流產(chǎn)至少2次者繼發(fā)性不孕風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)分別為2.64(1.31，5.32)及3.13(1.38，7.08)，趨勢(shì)檢驗(yàn)P=0.006。在年齡≥30歲組，與無(wú)人工流產(chǎn)史者相比，有人工流產(chǎn)史者繼發(fā)性不孕風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)為3.80(2.23，6.46)，其中流產(chǎn)1次者及流產(chǎn)至少2次者繼發(fā)性不孕風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)分別為3.75(2.14，6.58)及3.88(2.11，7.12)，趨勢(shì)檢驗(yàn)P<0.001。

3.月經(jīng)周期狀態(tài)亞組分析：經(jīng)多因素校正后，無(wú)論月經(jīng)規(guī)律與否，人工流產(chǎn)均增加了該人群繼發(fā)性不孕的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。人工流產(chǎn)及人工流產(chǎn)次數(shù)對(duì)月經(jīng)周期不規(guī)律者發(fā)生繼發(fā)性不孕的影響相對(duì)更明顯(表3)。在月經(jīng)不規(guī)律組，與無(wú)人工流產(chǎn)史者相比，有人工流產(chǎn)史者繼發(fā)性不孕風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)為5.30(1.89，14.86)，其中流產(chǎn)1次者及流產(chǎn)至少2次者繼發(fā)性不孕風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)分別為4.67(1.62，13.47)及7.20(2.18，23.75)，趨勢(shì)檢驗(yàn)P<0.001。在月經(jīng)規(guī)律組，與無(wú)人工流產(chǎn)史者相比，有人工流產(chǎn)史者繼發(fā)性不孕風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)為3.11(1.97，4.92)，其中流產(chǎn)1次者及流產(chǎn)至少2次者繼發(fā)性不孕風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)依次為3.02(1.86，4.88)及3.29(1.93，5.60)，趨勢(shì)檢驗(yàn)P<0.001。

表3 不同類(lèi)別的年齡和月經(jīng)周期亞人群中人工流產(chǎn)與女性繼發(fā)性不孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

4.敏感性分析：首先，剔除63例至少有3次人工流產(chǎn)的觀(guān)察對(duì)象(其中20例繼發(fā)性不孕患者、43例孕婦)。經(jīng)多因素校正后，人工流產(chǎn)對(duì)繼發(fā)性不孕影響的OR(95%CI)為3.06(2.03，4.63)；其中，經(jīng)歷一次人工流產(chǎn)的女性繼發(fā)性不孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)為2.79(1.81，4.28)，經(jīng)歷兩次人工流產(chǎn)的女性，繼發(fā)性不孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)為3.89(2.34，6.47) 。

其次，剔除21例自報(bào)告最后一次人工流產(chǎn)后感染者(9例繼發(fā)性不孕患者、12例孕婦)。經(jīng)多因素校正后，人工流產(chǎn)對(duì)繼發(fā)性不孕影響的OR(95%CI)為3.19(2.11，4.82)；其中，經(jīng)歷一次人工流產(chǎn)的女性繼發(fā)性不孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)為2.95(1.91，4.56)，經(jīng)歷兩次人工流產(chǎn)的女性繼發(fā)性不孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)為3.29(2.04，5.31)。

討 論

既往研究中，關(guān)于人工流產(chǎn)與女性繼發(fā)性不孕的關(guān)系結(jié)果并不一致，有部分研究結(jié)果顯示人工流產(chǎn)增加了女性繼發(fā)不孕風(fēng)險(xiǎn)[16-19]，但另一部分研究中未得到上述結(jié)論[20-22]。

Winny[19]在其研究中提到，37%的繼發(fā)不孕患者由人工流產(chǎn)導(dǎo)致。在Trichopoulos等[18]的研究中，納入了83例繼發(fā)性不孕患者和166例孕婦，有人工流產(chǎn)史但無(wú)自然流產(chǎn)史的女性比無(wú)人工流產(chǎn)和自然流產(chǎn)史的人發(fā)生繼發(fā)性不孕的風(fēng)險(xiǎn)高，其OR(95%CI)為3.4(1.38，8.37)。本研究結(jié)果與上述研究一致。本次多中心病例對(duì)照研究結(jié)果表明，在校正多種潛在的影響因素后，人工流產(chǎn)仍增加女性繼發(fā)性不孕的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有人工流產(chǎn)史的女性發(fā)生繼發(fā)性不孕的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)人流史者的3.28倍。在敏感性分析中，也證實(shí)了這一點(diǎn)。

同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)多因素校正后，女性經(jīng)歷人工流產(chǎn)的次數(shù)與繼發(fā)性不孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。在針對(duì)不同年齡組和不同月經(jīng)狀態(tài)人群的亞組分析中，也證實(shí)了這一點(diǎn)。Tzonou等[17]的研究也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果，該研究共納入了在一家希臘醫(yī)院中確診的84例繼發(fā)性不孕患者作為病例和168例孕婦作為對(duì)照，經(jīng)多因素校正后，與無(wú)流產(chǎn)史的女性相比，有1次流產(chǎn)經(jīng)歷和2次流產(chǎn)經(jīng)歷的女性，其校正后繼發(fā)不孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的OR(95%CI)分別為2.1(1.1，4.0)和2.3(1.0，5.3)。

另一方面，在多國(guó)開(kāi)展的研究結(jié)果與本研究結(jié)果并不一致[20-22]。在越南的研究[20]中，盡管未發(fā)現(xiàn)人工流產(chǎn)經(jīng)歷與女性輸卵管性不孕存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，但繼發(fā)性輸卵管性不孕患者中流產(chǎn)史的比例仍相對(duì)較高。此外，在越南[20]和墨西哥[22]的研究中，納入的病例均為輸卵管性不孕癥患者，與本次研究中的病例有差別。這也提示，在下一步研究中可考慮收集和分析繼發(fā)性不孕更詳細(xì)的信息，了解人工流產(chǎn)對(duì)不同類(lèi)型繼發(fā)性不孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響。

本研究結(jié)果顯示年齡≥30歲的人更易受人工流產(chǎn)的影響。這與我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)[15]的一項(xiàng)研究結(jié)果一致，在該研究中，多因素校正后，不同年齡組女性繼發(fā)性不孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)受人工流產(chǎn)影響的OR(95%CI)分別為：≤40歲年齡組4.95(3.51，6.99)，>40歲年齡組5.62(1.49，21.21)。女性的生育能力隨著年齡增長(zhǎng)而下降，因此年長(zhǎng)的女性更易受人工流產(chǎn)的影響。

此外，本研究結(jié)果顯示月經(jīng)不規(guī)律的女性更易受人工流產(chǎn)的影響，尤其是有重復(fù)流產(chǎn)史的女性。這提示，可能不規(guī)律月經(jīng)史與人工流產(chǎn)經(jīng)歷對(duì)于繼發(fā)性不孕的發(fā)生有交互作用。

本研究數(shù)據(jù)顯示702(78.2%)例的觀(guān)察對(duì)象經(jīng)歷首次性生活的年齡<26歲，其中311(34.6%)例的觀(guān)察對(duì)象經(jīng)歷首次性生活的年齡≤20歲。而另一方面，近幾十年來(lái)，中國(guó)育齡人群平均婚育年齡不斷延后[23]。這意味著大量的年輕未婚女性可能面臨由于人工流產(chǎn)導(dǎo)致的繼發(fā)性不孕的風(fēng)險(xiǎn)。因此，非常有必要制定有效的措施降低由于非意愿妊娠導(dǎo)致的人工流產(chǎn)，更好地保護(hù)我國(guó)女性的生育力。

此外，本研究結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)人工流產(chǎn)方式對(duì)繼發(fā)性不孕的發(fā)生有顯著影響。

本研究也存在一些不足。第一，本次調(diào)查未收集首次流產(chǎn)的年齡，因此，未分析首次流產(chǎn)年齡對(duì)女性繼發(fā)性不孕的影響。但本研究納入了首次性生活年齡，在一定程度下減少由于首次流產(chǎn)年齡缺失導(dǎo)致的偏倚。第二，本次調(diào)查未收集最后一次人工流產(chǎn)與開(kāi)始備孕的時(shí)間間隔以及每次人工流產(chǎn)后感染情況，因此無(wú)法分析由此導(dǎo)致的潛在影響。但本研究中校正了盆腔感染史、腹部手術(shù)史、近期生殖道感染史等信息，在一定程度上可以校正上述未收集的變量導(dǎo)致的潛在影響。本研究的優(yōu)勢(shì)在于，采用的是多中心病例對(duì)照研究，所有的病例均由各中心臨床醫(yī)生確診后，由課題組專(zhuān)家再次確認(rèn)，可更好地保障數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，降低信息偏倚和回憶偏倚。其次，本研究同時(shí)分析了人工流產(chǎn)經(jīng)歷以及人工流產(chǎn)次數(shù)對(duì)女性繼發(fā)不孕的影響。此外還對(duì)不同年齡以及不同月經(jīng)狀況(規(guī)律與否) 女性中人工流產(chǎn)與繼發(fā)性不孕的關(guān)系進(jìn)行了探討，為相關(guān)決策提供更全面的參考。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，人工流產(chǎn)增加我國(guó)25～35歲女性繼發(fā)性不孕的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，重復(fù)流產(chǎn)的影響更大。同時(shí)，需要更多的研究比如隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)此結(jié)論。