利伐沙班與低分子肝素預防髖膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞的成本-效果對比觀察

韓小磊，張秀軍

（天津市天津醫(yī)院血管外科，天津 300211）

髖膝關節(jié)置換術是治療髖膝關節(jié)長期疼痛的關鍵和有效的方法，目前，該項技術已廣泛應用于臨床，但是跟多數骨關節(jié)手術的不良反應相似，深靜脈血栓的形成是髖膝關節(jié)置換術后的主要并發(fā)癥，而靜脈血栓栓塞癥是一種靜脈回流障礙性疾病，由于靜脈內血液異常凝結而致使血管完全或部分阻塞所引起[1]。因此，深靜脈血栓常會導致不良后果，堵塞較輕可出現患側肢體功能不全，嚴重時可因栓子脫離血管壁隨血流運動造成嚴重不良事件，如肺栓塞、腦梗死、心肌梗死等[2]。近年來，臨床上在骨關節(jié)手術后多會采用適當的藥物和護理方法對深靜脈血栓進行預防。臨床通常使用抗凝藥物預防髖膝關節(jié)置換術后VTE，其中低分子肝素應用較廣，且療效受肯定，且大部分文獻報道采用低分子肝素預防深靜脈血栓的形成較多[3]。近幾年，在臨床中由于利伐沙班選擇性高，可抑制內、外源性凝血途徑并具良好的血栓抑制功效等優(yōu)點廣受醫(yī)學者的好評，因此，為研究利伐沙班與低分子肝素在預防髖膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞癥的成本及效果，本文選取128例接受髖膝關節(jié)置換術治療的患者為研究對象，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2019年12月在我院接受髖膝關節(jié)置換術治療的128例患者臨床資料，納入標準：均為首次接受全髖或全膝關節(jié)置換術，且符合手術指征，術前彩超檢查下肢血管未見血栓，無抗凝藥物服用史；排除標準：急性細菌性心內膜炎、大出血、血小板減少癥；活動性消化系統(tǒng)潰瘍、中風（系統(tǒng)性栓塞所致的除外）和有出血傾向者；肝臟功能不全、未控制的動脈性高血壓、有胃腸道潰瘍史的患者及孕婦；凝血障礙、藥物禁忌、DVT發(fā)病史、活動性出血、合并系統(tǒng)重癥疾病等患者。按治療方案不同分2組，觀察組64例，男女比例34∶30，年齡51～74歲，平均（60.35±10.36）歲，全髖關節(jié)置換術36例，全膝關節(jié)置換術28例；對照組64例，男女比例31∶33，年齡52～75歲，平均（59.71±9.73）歲，全髖關節(jié)置換術30例，全膝關節(jié)置換術34例；兩組基礎資料對比無統(tǒng)計差異（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組均于術后第1 d開始服用抗凝藥物。對照組給予皮下注射依諾肝素（生產企業(yè)：Sanofi Winthrop Industrie，注 冊 證 號：H20150077，0.4 ml∶4 000 AxaIU×2支/盒，103.8元/盒）預防治療：4 000 U/次，1次/d，從術后當天開始用藥至術后第30天；觀察組口服利伐沙班（生產企業(yè)：Bayer Pharma AG，注冊證號H20140132，10 mg/5片，138元/盒）預防治療：10 mg/次，1次/d，從術后當天開始用藥至術后30天。

1.3 觀察指標及評價標準[4]

①臨床療效；②出血情況；③凝血指標：血小板（PLT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）；④成本-效果比（C/E），即治療成本（C）/總有效率（E），成本計算以每例患者使用的藥物總費用為主，總成本=藥物單價×每天用藥量×用藥時間。參照療效標準評估臨床療效，顯效：下肢未見疼痛、腫脹及皮溫增加等現象，股淺及腘靜脈內徑均未縮??；有效：下肢輕微疼痛、腫脹及皮溫增加等現象，股淺及腘靜脈內徑縮小≤30%；無效：下肢明顯疼痛、腫脹及皮溫增加等現象，股淺及腘靜脈內徑縮小＞30%；總有效率=（顯效+有效）/總數×100%。部分注射部位瘀點、瘀斑極少報道注射部位出現堅硬炎性結節(jié)，幾天后緩解不需停止治療。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件予以數據處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

兩組預防治療總有效率比較無統(tǒng)計差異（P＞0.05），見表1。術后VTE發(fā)生，觀察組6.25%與對照組7.81%比較無統(tǒng)計差異（P＞0.05）。觀察組的總有效率與對照組的總有效率（93.75% vs 92.19%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 臨床療效比較[n（%）]

2.2 出血情況

兩組預防治療后出血相關指標比較均無統(tǒng)計差異（P＞0.05），見表2。

表2 出血情況比較（±s）

表2 出血情況比較（±s）

組別 術后切口引流量 失血指數觀察組（n=64） 107.52±38.12 10.81±1.32對照組（n=64） 105.93±33.08 11.02±0.81 t值 0.252 0 1.084 8 P值 ＞0.05 ＞0.05

2.3 凝血指標

兩組預防治療后凝血指標比較均無統(tǒng)計差異（P＞0.05），見表3。

表3 凝血指標比較（±s）

表3 凝血指標比較（±s）

組別 PLT（×109/L） PT（s） APTT（s）觀察組（n=64） 216.71±13.21 13.52±1.94 37.91±5.32對照組（n=64） 213.62±14.33 13.33±1.21 36.74±6.62 t 1.268 4 0.664 8 1.102 1 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 成本

經統(tǒng)計，觀察組藥物總成本為828.00元，對照組則為1 557.00元；觀察組C/E比值8.98較對照組16.61低（P＜0.05，t=5.656 9）。

3 討論

全髖或全膝關節(jié)置換術、髖部周圍骨折手術均屬于骨科大手術，由于受到手術創(chuàng)傷、骨水泥及止血帶的應用、長期制動等因素干擾，這類骨科手術患者術后發(fā)生VTE的風險極高，是造成圍術期死亡及院內非預期死亡的主要原因。臨床研究發(fā)現[5]，有50%經髖膝關節(jié)置換術治療的患者術后并發(fā)深靜脈血栓。該并發(fā)癥發(fā)生的主要原因是由于術后深靜脈內形成血栓而致使其功能受到影響，一旦血栓塊發(fā)生脫落，隨血液流至右心房、右心室，誘發(fā)肺栓塞疾病，將直接威脅患者的生命安全。目前，臨床對于VTE的發(fā)生所公認的機制包括靜脈血流淤滯、靜脈內膜損害及血液高凝狀態(tài)三種，致使這三種機制變化的原因均是誘發(fā)VTE的危險因素，例如：骨折、失血、麻醉、手術體位及軟組織損害等均可促使靜脈血流淤滯，感染、化學損傷、骨水泥熱損害、關節(jié)屈伸過度、軟組織擠壓或牽拉等操作均可損害靜脈內膜，進而刺激組織因子大量釋放，活化外源性凝血途徑，增加凝血酶產量，激活血小板，形成凝血塊；而水腫、制動、止血帶、術中器械止血、小腿肌肉泵降低等均可增加血液高凝程度，誘發(fā)術后VTE[6]。

目前，VTE的預后包括藥物、機械兩種方法，通常以藥物預防為主，主要有肝素類藥物、維生素K拮抗劑等，其中肝素類中的低分子肝素，在臨床應用極為廣泛[7]。然而，患者在接受低分子肝素鈣治療的過程當中，出血的不良反應逐漸顯現，臨床中主要表現為血性引流液變多、血紅蛋白下降及血腫的形成，加重了患者的心理負擔。近年來，新型口服抗凝藥在臨床逐漸推廣，應用最多的應屬利伐沙班，且療效較好，但由于該藥物價格昂貴，故許多患者難以接受。本研究對接受髖膝關節(jié)置換術治療的128例患者分別采用依諾肝素、利伐沙班預防治療，結果顯示，兩組術后VTE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且兩組術后切口引流量、失血指數比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組術后凝血指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。這與廖秀媚等[8]研究結果相似，提示髖膝關節(jié)置換術后應用利伐沙班與低分子肝素預防VTE的效果相當，且均較安全。原因分析：依諾肝素是一種常見的低分子肝素，由普通肝素酶解或化學降解所制成，分子相對質量4 000～5 000 Da的肝素片段，可長時間作用于人體，難以結合血小板Ⅳ因子，可降低因子Xa活性，釋放大量凝血酶Ⅲ，抑制凝血酶原轉變?yōu)槟?，進而避免阻塞血管，阻止血小板聚合，有效防止血栓形成；同時，低分子肝素能夠使血液流變性質改變，減小血液黏稠性，確保血液穩(wěn)定流動[9]。而利伐沙班是一種口服型直接抑制Xa因子的藥物，選擇性高，通過阻斷因子Xa，對凝血瀑布的內、外源性途徑均產生抑制作用，進而降低凝血酶產量，阻止血栓生成；另外，利伐沙班對于靜脈血栓的抑制作用要比對動脈作用強，且其抗血栓與致出血的作用表現出分離特點，故而不易影響凝血功能[10]。此外，利伐沙班的用藥安全性高，口服2～4 h即可到達最高濃度，約80%的生物利用度，半衰期7～11 h，中等程度的藥代動力學變異性；通過CYP3A4/2J2進行代謝，其中1/3藥量代謝后經腎臟排出，1/3直接以活性藥物原形經腎臟排出，剩余1/3代謝后經糞便排除[11]。二者藥物作用機制類似，故效果相當。且利伐沙班經口服給藥后可迅速被吸收，生物利用度高達80%以上，且用餐對藥物的吸收無影響。藥代動力學是線性呈現，體內藥物濃度得以有效調控，作用效果更佳[12]。同時，本研究顯示：采用利伐沙班預防治療的觀察組C/E比值8.98高于采用依諾肝素預防治療的對照組C/E比值16.61。因此，在利伐沙班與低分子肝素（依諾肝素）療效相當的情況下，低分子肝素的成本更高，利伐沙班更為經濟，臨床建議采用利伐沙班進行預防治療。同時，為避免因漏診造成患者貽誤治療時機，除在術后應用利伐沙班、低分子肝素鈣等藥物預防術后VTE發(fā)生外，可在術前、術中及術后各個時間段采用全面措施預防VTE的發(fā)生，如術前關于預防VTE的知識宣教、停用促凝血藥物，術中盡量避免損傷靜脈內膜、動作輕柔熟練，并適當給予補液以維持體液平衡。術后應及時抬高患肢，鼓勵患者盡早進行功能訓練等[13]。

綜上所述，利伐沙班、低分子肝素二者預防髖膝關節(jié)置換術后VTE的療效相當，但利伐沙班成本及效果更優(yōu)，故臨床推薦利伐沙班。由于該研究納入的樣本數量較少，課題研究還只處于較為淺顯的層次，在下一步的研究中將增加樣本數量，細化分組，與高層次科研機構合作，提高研究的整體科研水平。