COPD 患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平與認(rèn)知功能損傷關(guān)系

謝 星，徐翠容，賈坤林

（簡陽市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 簡陽 641400）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床較為常見的呼吸疾病，主要以肺部氣流持續(xù)性受阻為臨床表現(xiàn)，常在冬季高發(fā)于40 歲以上的中老年人，對患者的生活質(zhì)量影響較大，其產(chǎn)生的原因與氣道的炎性反應(yīng)有明顯關(guān)系，因其低氧血癥激發(fā)肺內(nèi)外多個器官的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致其多個器官功能受損，產(chǎn)生較多并發(fā)癥，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)常常表現(xiàn)為腦神經(jīng)缺氧性損傷，進(jìn)而產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙[1，2]，該病治療困難，且診斷上存在主觀性強(qiáng)、花費(fèi)時間多、具有一定的滯后性等問題，已到國內(nèi)外許多專家學(xué)者的重視[3]，因此臨床上需要一種客觀、簡易的早期血清學(xué)指標(biāo)作為診斷依據(jù)，以提高COPD 患者認(rèn)知障礙的檢出率，從而能夠盡早治療，促進(jìn)患者的早期康復(fù)。故本文通過COPD患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平表達(dá)與認(rèn)知功能的關(guān)系的研究，希望為COPD 患者進(jìn)一步診斷治療提供一定的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015 年5 月～2020 年5 月在簡陽市人民醫(yī)院就診的144 例COPD 患者作為研究對象，診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2013 年修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》進(jìn)行臨床診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次診斷為COPD 患者，且入院前未接受相關(guān)治療；②無中樞神經(jīng)損傷定位體征；③能夠完成檢測量表測試。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并患有對認(rèn)知功能影響疾病的患者；②無法正常溝通的患者；③患有影響血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 表達(dá)疾病的患者；④合并嚴(yán)重心腦血管及肝腎疾病患者；⑤合并哮喘、肺栓塞及肺部手術(shù)史等患者。144 患者中男性75 例，女性69 例；年齡41～84 歲，平均年齡（68.47±12.59）歲，本研究經(jīng)簡陽市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者知情同意并簽署相關(guān)知情同意書，并按蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）進(jìn)行評分分組，70 例存在認(rèn)知障礙患者作為認(rèn)知障礙組，74 例無認(rèn)知障礙的患者作為認(rèn)知正常組，另選取60 例同期門診健康體檢者作為健康對照組。三組患者基本情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1，具有可比性。

表1 三組一般資料比較（n，x±s）

1.2 方法 患者入院后于第2 天清晨空腹抽取靜脈血4～5 ml，門診患者于就診當(dāng)日上午抽取。所抽血液標(biāo)本采集完成后送我院檢驗(yàn)科按試劑盒操作說明，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測方法血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 濃度，其中HIF-1α、caspase-3、Hcy 試劑盒購自福州邁新生物科技有限公司。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平，分析血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平與患者M(jìn)oCA 評分的關(guān)系，分析血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 暴露水平與COPD 患者認(rèn)知障礙的關(guān)系。認(rèn)知障礙使用MoCA 評分方法：滿分為30 分，包括視空間執(zhí)行能力、延遲回憶、注意力、語言能力、抽象能力、命名、定向力等條目，依據(jù)患者受教育程度不同給予校正評分偏倚，以MoCA 評分＜26 分為認(rèn)知障礙，如果受教育年限≤12 年，則以MoCA 評分＜25 分為認(rèn)知障礙，得分值越低，認(rèn)知功能越差，得分值越高，認(rèn)知功能也越好[4]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料用（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q 檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，MoCA 評分與患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平間的相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析，應(yīng)用ROC 曲線分析特異性和敏感性，P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 平比較 認(rèn)知正常組、障礙組患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平高于健康對照組，認(rèn)知障礙組患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平高于認(rèn)知正常組，三組患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 三組血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平比較（）

表2 三組血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平比較（）

注：與健康對照組比較，aP＜0.05；與認(rèn)知正常組比較，bP＜0.05

2.2 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平與COPD 患者M(jìn)oCA 評分的相關(guān)性 經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果表明血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平與患者M(jìn)o－CA 評分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平與COPD 患者M(jìn)oCA 評分的相關(guān)性分析

2.3 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平預(yù)測認(rèn)知功能障礙的ROC 曲線 按MoCA 量表評分標(biāo)準(zhǔn)，分別繪制血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平預(yù)測COPD 患者認(rèn)知功能障礙的ROC 曲線，與0.5（無效假設(shè)）比較，血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平預(yù)測認(rèn)知障礙的ROC 曲線下面積差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）；三者聯(lián)合有較強(qiáng)的敏感性及特異性，但HIF-1α、caspase-3、Hcy 聯(lián)合數(shù)據(jù)分析與單個因子比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表4、圖1～圖4。

表4 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平與MoCA 評分的ROC 曲線分析結(jié)果

圖1 血清HIF-1α 水平與MoCA 評分的ROC 曲線

圖2 血清caspase-3 水平與MoCA 評分的ROC 曲線

圖3 血清Hcy 水平與MoCA 評分的ROC 曲線

圖4 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平作用與MoCA 評分的ROC 曲線

2.4 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 暴露水平與COPD患者認(rèn)知障礙的關(guān)系 以認(rèn)知正常組為對照，血清HIF-1α（χ2=33.502，OR=16.463，95%CI4.482～59.312）、caspase-3（χ2=30.772，OR=21.937，95%CI6.584～61.276）、Hcy（χ2=26.743，OR=10.533，95%CI3.252～21.433）暴露水平與認(rèn)知障礙具有明顯的相關(guān)性，血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 暴露水平越高，COPD 患者認(rèn)知障礙損傷越重，見表5。

表5 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 暴露水平與COPD 認(rèn)知障礙的關(guān)系（n）

3 討論

COPD 長期存在低氧血癥或高碳酸血癥，導(dǎo)致肺內(nèi)外一系列炎性反應(yīng)，引起一系列細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致組織細(xì)胞凋亡[5]，損傷內(nèi)臟器官，尤其是對氧需求量較大的中樞系統(tǒng)會引發(fā)代謝紊亂而損傷，從而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，可隨病情的發(fā)展而漸漸加重，嚴(yán)重者可發(fā)展為癡呆，主要表現(xiàn)在視空間能力、注意力、延遲回憶等方面[6]。因此，認(rèn)知障礙是COPD 嚴(yán)重并發(fā)癥之一，該病情的發(fā)展具有一定的可逆性[7]，如果能對其早期診斷識別，則能夠給予患者及時治療，對延緩患者病情及改善其生活質(zhì)量和預(yù)后具有重要作用[8]。

研究表明[9，10]，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)低氧血癥會產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)血清低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α 濃度出現(xiàn)異常增多，HIF-1α 增多時，患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷，本研究中COPD 患者HIF-1α 明顯高于健康對照者，說明缺氧環(huán)境明顯刺激了HIF-1α 升高，而認(rèn)知障礙組患者HIF-1α 又明顯高于認(rèn)知正常者，說明認(rèn)知障礙組患者缺氧更明顯，而血清HIF-1α 的水平與患者M(jìn)oCA 評分呈負(fù)相關(guān)，表明HIF-1α 含量越高，患者認(rèn)知障礙也越明顯，由此可見HIF-1α 在COPD 認(rèn)知障礙的診斷評估中有重要的參考意義，在其發(fā)展過程中具有重要作用；caspase-3 主要參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)細(xì)胞凋亡的過程，當(dāng)身體內(nèi)環(huán)境在缺氧或炎癥刺激下發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)時，可刺激caspase-3 產(chǎn)生，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)元功能障礙，進(jìn)而使神經(jīng)發(fā)生退行性改變，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷或加重，本研究也證實(shí)：caspase-3 在COPD 組患者明顯高于健康對照組，在COPD認(rèn)知障礙組患者高于認(rèn)知正常組患者，說明COPD患者因缺氧或炎癥的影響而激活大量caspase-3，導(dǎo)致腦部中樞神經(jīng)元損傷而產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙，隨著低氧及炎癥的進(jìn)一步加重，腦損傷也更為嚴(yán)重，所以caspase-3 在COPD 認(rèn)知障礙組患者血清水平最高，這與血清caspase-3 的水平與患者M(jìn)oCA 評分呈負(fù)相關(guān)得到明顯印證，表明caspase-3 在COPD 認(rèn)知損傷發(fā)生過程中具有重要作用；Hcy 是蛋氨酸分解過程中產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物，參與調(diào)解多個細(xì)胞的功能[11]，其氧化反應(yīng)產(chǎn)生的自由基和過氧化氫能夠引起腦部缺血缺氧，從而抑制神經(jīng)傳導(dǎo)功能，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷或癡呆的發(fā)生[12，13]，由此可知Hcy 的氧化代謝產(chǎn)物對認(rèn)知障礙具有重要作用[14]，血清Hcy 增多，氧化代謝產(chǎn)物必然增多，由此導(dǎo)致認(rèn)知障礙會更嚴(yán)重，與本研究中COPD 認(rèn)知障礙組患者血清Hcy 明顯高于COPD 認(rèn)知正常組和健康對照組患者基本吻合，且血清Hcy 的水平也與患者M(jìn)oCA 評分呈負(fù)相關(guān)，也表明Hcy 含量越高，患者認(rèn)知障礙越明顯。本研究還進(jìn)一步驗(yàn)證了HIF-1α、caspase-3、Hcy 與COPD 認(rèn)知障礙的關(guān)系，隨著血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平增高，COPD 認(rèn)知障礙的危險性也明顯增高，對預(yù)測OS 患者認(rèn)知障礙具有一定的敏感性和特異性，三者特異性均較為顯著，且三者聯(lián)合時敏感性及特異性也明顯提高，說 明 血 清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水 平 與COPD 認(rèn)知障礙密切相關(guān)，其在COPD 認(rèn)知障礙病理生理過程中起著重要作用，可作為臨床診斷的重要參考指標(biāo)，在COPD 認(rèn)知障礙出現(xiàn)前，可檢測上述血清因子，對COPD 認(rèn)知障礙患者進(jìn)行提前評估，從而及時干預(yù)治療，對延緩或阻礙認(rèn)知障礙發(fā)展進(jìn)程，減少患者痛苦，改善其生活質(zhì)量，具有一定的臨床意義。

綜上所述，COPD 患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平與其認(rèn)知功能損害具有明顯的相關(guān)性，其水平的高低能反應(yīng)認(rèn)知功能損傷的嚴(yán)重程度，提示HIF-1α、caspase-3、Hcy 在COPD 認(rèn)知障礙產(chǎn)生過程中發(fā)揮著重要作用，可作為COPD 患者認(rèn)知損傷的篩查評估指標(biāo)，具有重要的臨床意義。至于上述因子在COPD 認(rèn)知障礙的發(fā)病過程中，有無一定的相互作用，還需要進(jìn)一步研究，其具體的作用機(jī)制及定量分析也需要進(jìn)一步研究。