益腎寧心湯加減治療帕金森病合并睡眠障礙臨床研究

宋 杰,楊言府

(六安市中醫(yī)院，安徽 六安 237006)

帕金森病是以神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變?yōu)樘卣鞯募膊?，?5歲以上老年人群中患病率高達1%以上[1]。除了運動功能方面出現(xiàn)顫抖等顯著的變化特征外，睡眠障礙是帕金森病患者常見的合并癥。西醫(yī)學(xué)在治療帕金森病合并睡眠障礙中的治療手段較為有限，對患者睡眠障礙的改善不甚明顯。睡眠對人體的作用不僅僅是體力上的休息，對神經(jīng)系統(tǒng)的功能恢復(fù)也至關(guān)重要。長期的睡眠障礙不僅會導(dǎo)致PD患者身體上的疲乏，神經(jīng)系統(tǒng)由于得不到充分的休息會加重認(rèn)知功能損害及自主神經(jīng)功能障礙，從而加重病情，形成惡性循環(huán)[2]。由于目前帕金森病發(fā)病機制尚未被完全闡明，西醫(yī)在治療中重視客觀癥狀表現(xiàn)，導(dǎo)致其治療手段重點關(guān)注于患者姿態(tài)不穩(wěn)和靜止性震顫等運動癥狀，對睡眠障礙等難以客觀量化的指標(biāo)不夠重視[3]。目前西醫(yī)治療僅僅是通過口服左旋多巴制劑，對多巴胺與乙酰膽堿兩種神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡控制，以改善患者顫抖等運動方面的癥狀，現(xiàn)有報道提示這種治療對睡眠障礙也具有一定作用，但其改善效果具有不確定性[4-5]。

中醫(yī)辨證施治在疾病的診療上具有獨特優(yōu)勢，尤其是在非器質(zhì)性病變和患者生活質(zhì)量調(diào)整、康復(fù)等方面特色鮮明。按照中醫(yī)辨證理論，帕金森病合并睡眠障礙屬中醫(yī)學(xué)中的“顫證”與“不寐”范疇，睡眠障礙的病機是腎虧精少、陰陽失交、心神失養(yǎng)[6]，因此補腎寧心是改善帕金森病合并睡眠障礙的關(guān)鍵策略。本研究結(jié)合多年臨床經(jīng)驗應(yīng)用益腎寧心湯加減治療帕金森病合并睡眠障礙，為本病的臨床治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以我院2018年1月至2019年12月收治的帕金森病合并睡眠障礙患者為研究對象，按隨機表法將92例患者分為試驗組與對照組，每組46例。試驗組：男28例，女18例；年齡42～78歲，平均(66.58±6.25)歲；病程0.8～7年，平均(4.20±1.22)年；Hoehn-Yahr帕金森病分級中Ⅰ級14例、Ⅱ級25例、Ⅲ級5例、Ⅳ級2例。對照組：男25例，女21例；年齡45～76歲，平均(67.27±5.88)歲；病程0.8～6年，平均(4.54±1.98)年；Hoehn-Yahr帕金森病分級中Ⅰ級12例、Ⅱ級27例、Ⅲ級6例、Ⅳ級1例。本研究已經(jīng)過我院倫理委員會審批通過，且所有患者自愿簽署知情同意書。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]中帕金森病相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及《中國失眠癥診斷和治療指南》[8]中睡眠障礙相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行判斷，符合其中的規(guī)定即可確診；參照《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[9]中肝腎陰虛證相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，同時符合《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]中不寐的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～80歲，病程超過6個月；Hoehn-Yahr帕金森病分級標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ級以內(nèi)；臨床資料完整，可理解完成本研究相關(guān)量表內(nèi)容。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病伴有器質(zhì)性病變；先天性認(rèn)知功能障礙；合并癡呆、精神障礙或焦慮癥、抑郁癥；合并惡性腫瘤；藥物或酒精依賴者；因皮膚瘙癢或疼痛等其他疾病導(dǎo)致的睡眠障礙者；入組前15 d內(nèi)服用過鎮(zhèn)靜催眠藥物；對本研究相關(guān)藥物過敏者；孕期或哺乳期的婦女。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：根據(jù)病情予常規(guī)西藥治療，藥物為卡左雙多巴緩釋片(每片含卡比多巴50 mg、左旋多巴200 mg，國藥準(zhǔn)字J20160034)，睡前口服，初始劑量均為0.5片/次、1次/d。

1.2.2 試驗組：在對照組基礎(chǔ)上給予益腎寧心湯加減治療。方藥組成：生龍骨、生牡蠣、白芍、鉤藤、枸杞子、首烏藤各30 g，生龜板、黨參各20 g，炒酸棗仁、合歡皮、天麻各15 g，鹿角膠、阿膠、山萸肉各10 g，炙甘草6 g。煎煮服用方法：水煎服，1劑/d，分早晚2次溫服，2周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.3 觀察指標(biāo) 中醫(yī)證候積分：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]統(tǒng)計兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分變化；評分包括震顫、四肢痙攣、頭暈?zāi)垦！⒍Q盜汗、口干舌燥、腰膝酸軟、少寐、健忘，分為無癥狀(0分)、輕度癥狀(2分)、中度癥狀(4分)、重度癥狀(6分)進行各項評價。采用統(tǒng)一帕金森病評定量表(Unified Parkinson Disease Rating Scale，UPDRS)從精神、行為及情緒(UPDRS-Ⅰ)、日常生活能力(UPDRS-Ⅱ)、運動功能檢查(UPDRS-Ⅲ)及治療的并發(fā)癥(UPDRS-Ⅳ)4個方面評價治療前后的癥狀改善情況，分?jǐn)?shù)越低提示癥狀改善越好。采用愛潑沃斯嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)及匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)評價睡眠障礙改善情況，分?jǐn)?shù)越高提示睡眠障礙越嚴(yán)重。采用Barthel指數(shù)(Barthel Index，BI)量表評價日常生活能力，分?jǐn)?shù)越高提示日常生活能力越好。抽取兩組患者治療前后晨間空腹靜脈血，1500 r/min離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附(Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平。治療過程中監(jiān)測兩組血常規(guī)、心電圖及肝腎功能情況，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，評估治療的安全性。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]評價。痊愈：睡眠正常，日常生活能力明顯提高，中醫(yī)證候總積分改善>75%；顯效：睡眠時間明顯延長，日常生活能力提高，中醫(yī)證候總積分改善51%～75%；有效：睡眠時間延長，日常生活能力提高，中醫(yī)證候總積分改善25%～50%；無效：睡眠質(zhì)量無改善，日常生活能力無提高，中醫(yī)證候總積分改善<25%?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后對兩組臨床療效進行評價，試驗組總有效率93.48%，高于對照組總有效率78.26%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.390，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療后的各項中醫(yī)證候積分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，試驗組各項中醫(yī)證候積分均低于對照組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。治療前試驗組總積分(34.42±6.68)分、對照組為(35.05±6.25)分；治療后試驗組總積分(8.14±2.07)分、對照組為(11.16±2.38)分。兩組總積分治療后均降低，且試驗組治療后總積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后統(tǒng)一帕金森病評定量表評分比較 兩組患者治療后的UPDRS評分中UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ評分均低于治療前，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，試驗組UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ評分均低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后UPDRS評分比較(分)

2.4 兩組患者治療前后ESS評分、PSQI評分及BI指數(shù)評分比較 兩組患者治療后的ESS評分、PSQI評分均低于治療前，BI指數(shù)評分高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。組間比較，試驗組ESS評分、PSQI評分均低于對照組，BI指數(shù)評分則高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后ESS、PSQI及BI指數(shù)評分比較(分)

2.5 兩組患者治療前后血清Hcy水平比較 治療前試驗組患者血清Hcy為(19.20±3.15)μmol/L、對照組為(18.83±3.98)μmol/L，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，試驗組患者血清Hcy(9.88±2.08)μmol/L，低于對照組的(14.62±2.60)μmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在項目研究的全過程中對兩組患者的血常規(guī)、心電圖及肝腎功能等進行了密切監(jiān)測，詳細(xì)記錄可能出現(xiàn)的不良事件。研究過程中各組患者各觀察項均未出現(xiàn)明顯異常。

3 討 論

帕金森病作為慢性進行性疾病，癥狀可隨時間推移而惡化，若癥狀長期無有效控制可合并睡眠障礙[12]。據(jù)不完全統(tǒng)計，睡眠障礙在帕金森病患者中發(fā)生率高達65%～98%，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，還加重帕金森病的病情[13]。當(dāng)前帕金森病合并睡眠障礙仍以西醫(yī)治療為主，但西醫(yī)治療不僅存在藥物依賴性，且藥物不良反應(yīng)諸多[14]，借助中醫(yī)辨證論治理論、遣方用藥，勢必對帕金森病合并睡眠障礙患者的臨床治療起到積極作用[15]。實際上，中醫(yī)藥治療帕金森病、帕金森病合并睡眠和認(rèn)知障礙的研究已有報道，且對于兩種情況的臨床療效較好[16-17]。本研究從經(jīng)典的中醫(yī)理論出發(fā)，進行辨證分析和方藥設(shè)計，依據(jù)帕金森病典型震顫表現(xiàn)以及本病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律將其歸于“顫證”范疇?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗酚涊d：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝；諸寒收引，皆屬于腎”，肝腎陰虛，肝風(fēng)內(nèi)動，一旦外感毒邪傷及肝、腎、腦髓，則腦髓受損，故生震顫、拘急強直等癥。睡眠障礙屬中醫(yī)“不寐”范疇，與人體精、氣、神失常密切相關(guān)，帕金森病合并睡眠障礙患者多為中老年人，臟腑功能衰退，精氣神不足。《素問·上古天真論》 曰：“五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁；七八，肝氣衰，筋不能動”。肝精陰血虧虛，腎氣衰敗，外不能榮于筋脈肌膚，上不能榮養(yǎng)清竅腦髓，導(dǎo)致陰陽失和，心神難安。因此，帕金森病合并睡眠障礙在中醫(yī)上的發(fā)病關(guān)鍵環(huán)節(jié)是肝腎精血不足，陰陽失和，故以補益肝腎，寧心安神為治療原則。

本研究采用的益腎寧心湯，按照方劑經(jīng)典的“君臣佐使”配伍，君藥為生龜板、鹿角膠，臣藥為阿膠、黨參、枸杞、首烏藤、酸棗仁、合歡皮，佐使為山萸肉、生牡蠣、生龍骨、白芍、鉤藤、天麻。生龜板味甘、咸，性寒，滋陰潛陽，益腎健骨，養(yǎng)血補心；鹿角膠味甘、咸，性溫，功能溫補肝腎，益精養(yǎng)血；二藥合用，加強補肝腎填精血作用，寒溫共投，無藥性偏甚之慮；阿膠味甘，性平，入肝補血；黨參味甘，性平，補中益氣，氣生則血旺；枸杞子味甘，性平，功專滋補肝腎；酸棗仁，養(yǎng)心肝之血，且能安神；山萸肉補益肝腎，收斂固澀，使偏浮之陽氣入于陰分；生牡蠣、生龍骨，能斂陰潛陽、寧心安神；白芍酸甘，養(yǎng)陰柔肝；另有鉤藤鎮(zhèn)肝息風(fēng)、合歡皮解郁安神，炙甘草調(diào)和諸藥。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可誘導(dǎo)小鼠快速進入睡眠狀態(tài)，具有較好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解痙及抗驚厥作用[18]。黨參多糖則能發(fā)揮中樞神經(jīng)抑制作用，改善學(xué)習(xí)記憶能力[19]。鉤藤生物堿可調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-羥色胺活動，糾正腦內(nèi)代謝紊亂[20]。天麻可保護神經(jīng)細(xì)胞，延長實驗小鼠睡眠時間[21]。龍骨可使小鼠入睡時間延長、總睡眠時間增長，且能降低骨骼肌興奮性，減少小鼠夜間運動[22]。酸棗仁水提取物可改善認(rèn)知功能，提高記憶力[23]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果為本研究組方配伍提供了實驗支撐，但目前藥理學(xué)研究作用分析對完整的辨證組方研究不甚完善，有待進一步研究探索。

本研究結(jié)果顯示，試驗組總有效率高于對照組，且試驗組的中醫(yī)證候積分、UPDRS評分、ESS評分、PSQI評分、BI指數(shù)評分的改善情況均優(yōu)于對照組，提示益腎寧心湯加減可改善帕金森病合并睡眠障礙患者的精神、行為情況、提高睡眠質(zhì)量及日常生活能力。Hcy是蛋氨酸代謝過程中產(chǎn)生的含硫氨基酸，正常情況下血漿表達水平較低，多項對高Hcy血癥的深入研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可加快動脈粥樣硬化進程，誘發(fā)冠心病、腦卒中、心肌梗死等多臟器病變，與包括帕金森病在內(nèi)的多種神經(jīng)變性疾病密切相關(guān)，高Hcy血癥可能是誘發(fā)帕金森病的危險因素之一[24-25]。付蓉[26]認(rèn)為早期帕金森病患者血清Hcy水平上調(diào)與患者睡眠障礙有關(guān)，或可作為早期帕金森病患者睡眠障礙的預(yù)測因子。本研究中治療后試驗組患者血清Hcy水平低于對照組，提示益腎寧心湯可能是通過局部病理生理狀態(tài)的改善，發(fā)揮調(diào)整患者睡眠的作用。本研究兩組患者治療期間并未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，說明藥物使用的安全性較高。

綜上所述，益腎寧心湯加減治療帕金森病合并睡眠障礙肝腎陰虛證患者療效較好，可明顯提高患者的睡眠質(zhì)量和日常生活能力，改善臨床癥狀。但本研究也存在諸多問題和不足之處，主要受到臨床實驗研究的限制，如采集病例樣本數(shù)目相對較少，臨床觀察時間較短，無法保證長期療效，睡眠質(zhì)量量表評定受患者主觀因素影響等，可能導(dǎo)致最終臨床研究結(jié)果存在偏差。未來將進一步擴大樣本量，通過多中心、大樣本的隨機雙盲對照試驗全面評估該方劑在臨床治療中的應(yīng)用情況。