透明帽輔助內(nèi)鏡下切除術(shù)治療直徑≤10 mm胃黏膜下腫瘤的安全性分析

羅宇晨，林壁濤，張玥，喬偉光，張強(qiáng)，智發(fā)朝，李躍，劉思德

消化道黏膜下腫瘤(submucosal tumors，SMT)是起源于消化道黏膜層以下各層(主要包括黏膜肌層、黏膜下層及固有肌層)的隆起性病變，大多數(shù)SMT表現(xiàn)為良性病變，惡性病變不足15%[1]。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)胃鏡下SMT檢出率可達(dá)0.3%～2.0%[2]。另外，胃SMT組織病理學(xué)類(lèi)型復(fù)雜，主要表現(xiàn)為胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)、平滑肌瘤及異位胰腺[3]。近年來(lái)由于內(nèi)鏡技術(shù)的成熟及其切除SMT安全有效、并發(fā)癥少、費(fèi)用低等優(yōu)勢(shì)凸顯，內(nèi)鏡下治療成為了治療SMT的主要治療方式[4-5]。內(nèi)鏡下切除術(shù)(endoscopic resection，ER)已是那些依從性較差且無(wú)相關(guān)手術(shù)禁忌癥的胃小SMT患者的首選術(shù)式。目前運(yùn)用最廣泛的手術(shù)有內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)和內(nèi)鏡全層切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection, EFTR)。在實(shí)際臨床工作中，對(duì)于直徑>10 mm的胃SMT，ESD及基于ESD的EFTR均是安全有效的內(nèi)鏡治療方式。但是ESD和EFTR在直徑≤10 mm的胃SMT治療方面似乎顯得十分復(fù)雜且操作困難，且不一定能取得好療效。透明帽輔助內(nèi)鏡下切除術(shù)(cap-assisted endoscopic resection，CER)和內(nèi)鏡下套扎術(shù)(endoscopic band ligation，EBL)具有簡(jiǎn)單、快捷及方便等優(yōu)點(diǎn)，因此，我院內(nèi)鏡中心通常采用此兩種術(shù)式治療直徑≤10 mm胃SMT。本團(tuán)隊(duì)通過(guò)采用CER切除28例胃SMT來(lái)初步驗(yàn)證，所有患者均完全切除，平均手術(shù)時(shí)長(zhǎng)為23.9 min[6]。然而在接下來(lái)幾年里，我們將CER大規(guī)模運(yùn)用于臨床的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了些許問(wèn)題，特別是當(dāng)多個(gè)患者在不同時(shí)期發(fā)生嚴(yán)重出血時(shí)，我們開(kāi)始重新評(píng)估CER的安全性。因此，本文旨在評(píng)估及比較CER和EBL治療直徑≤10 mm的胃SMT的安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究回顧性收集了2010年6月至2017年6月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院診斷為原發(fā)性胃SMT患者562例，其中227例符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為胃SMT；②SMT最大直徑≤10 mm；③患者無(wú)法定期監(jiān)測(cè)胃SMT。排除標(biāo)準(zhǔn)有：①伴有嚴(yán)重疾病，如晚期惡性腫瘤、器官衰竭等；②胃SMT發(fā)生鄰近播散者已行胃切除術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究收集了包括性別、年齡、臨床癥狀、腫瘤位置、腫瘤大小及病理結(jié)果等在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)人口學(xué)資料及臨床資料，記錄了包括手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中出血量、術(shù)中穿孔率、術(shù)后出血率、住院時(shí)間及并發(fā)癥發(fā)生率等的手術(shù)細(xì)節(jié)。其中并發(fā)癥定義為術(shù)中及住院期間術(shù)后出血、內(nèi)鏡下無(wú)法處理的穿孔及嚴(yán)重感染。術(shù)中出血量由抽吸液總量與輸液量之差計(jì)算得出。本研究經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)(NO.NFEC-2017-149)，并且遵行《赫爾辛基宣言》。

1.2 治療方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 患者入院后完善三大常規(guī)、凝血功能、生化功能及胃腸道腫瘤標(biāo)志物等檢查，排除手術(shù)禁忌癥。術(shù)前患者已行普通胃鏡及超聲胃鏡檢查，檢查結(jié)果包括腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤起源、表面情況。服用抗小板藥物及抗凝藥的患者于術(shù)前停藥1周。

1.2.2 手術(shù)操作 所有進(jìn)行ER的術(shù)者均為具有3年以上內(nèi)鏡治療經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師。在我們首次報(bào)道中[6]，CER之前稱(chēng)為透明帽吸引腫物切除術(shù)(cap-aspiration lumpectomy, CASL)。其操作步驟如下：透明帽安裝在內(nèi)鏡前端，進(jìn)鏡后在內(nèi)鏡下定位胃SMT，確定腫物具體位置后輕輕吸取小片腫物上覆蓋的胃黏膜組織。將圈套器通過(guò)透明帽輕輕收緊固定于透明帽所吸引的圓形組織周?chē)S后加大吸引將腫物連同上覆黏膜全部吸引入透明帽中，將圈套器進(jìn)一步送向已被吸引入透明帽中的組織根部并進(jìn)一步收緊圈套器，可反復(fù)進(jìn)行上述步驟直至圈套器被固定在合適位置并完全收緊。隨后將腫瘤及上覆黏膜通過(guò)電灼燒完整切除。將切除的腫瘤吸引出并送檢病理科。在沒(méi)有透明蓋的情況下再次行內(nèi)鏡檢查，以便仔細(xì)評(píng)估創(chuàng)面是否出現(xiàn)穿孔、動(dòng)脈出血或腫瘤殘留等情況。最后用鈦夾封閉創(chuàng)面或穿孔部位(圖1a-d)。EBL操作步驟為使用尖端帶有透明蓋的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡，將透明帽蓋于病灶上方，施加最大持續(xù)吸引，在腫物基底部周?chē)砷_(kāi)套扎器(圖1e-h)，腫物結(jié)扎后會(huì)發(fā)生局部缺血，隨后脫落。建議所有患者術(shù)后定期內(nèi)鏡下隨訪，以便發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留及復(fù)發(fā)情況。

圖1 CER(A-D)和EBL(E-H)具體步驟 A：將透明帽安裝于內(nèi)鏡尖端，高頻電圈套器固定于透明帽環(huán)形凹槽中，定位SMT；B：充分吸引，將腫瘤吸入透明帽后收緊圈套器，切除腫瘤；C：全層切除術(shù)后出現(xiàn)穿孔；D：然后用鈦夾閉合穿孔。E：多帶套扎器固定于內(nèi)鏡尖端，靶向SMT；F：充分吸引，將腫瘤吸入透明帽內(nèi)后，在基部周?chē)砷_(kāi)套扎器；G：松開(kāi)套扎器后確認(rèn)SMT已完全結(jié)扎；H：6個(gè)月后胃鏡發(fā)現(xiàn)結(jié)扎處腫瘤脫落，原發(fā)部位未見(jiàn)腫瘤殘留

1.2.3 術(shù)后處理 所有患者術(shù)后均予禁食，每12 h靜脈注射一次PPI，常規(guī)行補(bǔ)液等支持治療。由禁食逐步過(guò)渡流質(zhì)飲食、半流質(zhì)飲食，最后恢復(fù)正常飲食。若術(shù)中發(fā)生穿孔，加用抗生素3 d。如術(shù)中出現(xiàn)大面積滲血或活動(dòng)性出血，可通過(guò)活檢鉗緊急止血，術(shù)后立即加放置胃管灌洗。術(shù)后觀察所有患者有無(wú)出血、穿孔、感染等并發(fā)癥，根據(jù)患者實(shí)際情況采用相應(yīng)措施干預(yù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征比較

本研究共納入227例患者，男性83例(37.6%)，女性144例(63.4%)；年齡18～74歲，平均(51.9±9.7)歲。近70%的患者發(fā)現(xiàn)SMT前已出現(xiàn)腹部不適、腹脹、惡心嘔吐等消化道癥狀。其中CER組100例，EBL組127例，兩組的基線特征無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表1。

表1 兩組的一般資料情況[n(%)]

2.2 內(nèi)鏡下病變特征

227例胃SMT患者行內(nèi)鏡下切除腫瘤前均行超聲內(nèi)鏡檢查，SMT病變平均大小為(7.53±1.95)mm；其中216例(95.1%)起源于固有肌層，9例(4.0%)起源于黏膜下層，只有2例(0.9%)起源于黏膜層。關(guān)于SMT位置，193例(85.0%)位于胃底，22例(9.7%)位于胃體，4例(1.8%)位于胃竇。

此外，在胃鏡檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)超過(guò)95%的SMT病變表面正常，僅有3例(1.3%)存在腫瘤中心凹陷，未發(fā)現(xiàn)腫瘤中心潰瘍現(xiàn)象。兩組內(nèi)鏡下特征比較如表2所示。

表2 兩組內(nèi)鏡下病變特征比較

2.3 兩組手術(shù)指標(biāo)比較

如表3所示，與EBL組比較，CER組手術(shù)時(shí)間更短(P<0.001)，但術(shù)中出血量更多(P<0.001)。而兩組在住院時(shí)間及住院費(fèi)用比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。此外，CER組并發(fā)癥總發(fā)生率(P=0.001)更高。如表4所示，CER組中觀察到8例患者出現(xiàn)術(shù)中出血(最大失血量可達(dá)1 000 mL)及6例患者出現(xiàn)術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥(2例術(shù)后感染與4例術(shù)后出血)，而EBL組未發(fā)現(xiàn)術(shù)中并發(fā)癥，術(shù)后穿孔3例。所有并發(fā)癥(14例)均及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理，患者均在癥狀緩解后順利出院。在8例術(shù)中出血患者中，2例使用鈦夾夾閉止血(圖2，1例術(shù)中出血的CER組患者行鈦夾止血過(guò)程)，5例使用OTSC治療，1例行動(dòng)脈栓塞術(shù)止血。9例術(shù)后并發(fā)癥患者中，4例(2例術(shù)后出血與2例術(shù)后感染)經(jīng)內(nèi)鏡止血、輸血、抗休克或抗感染治療后好轉(zhuǎn)，2例術(shù)后出血患者因漿膜層血管出血伴腹腔內(nèi)積血行急診手術(shù)，剩余3例術(shù)后穿孔患者予觀察及保守治療后癥狀緩解。

表3 兩組術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間及費(fèi)用比較[M(Q1，Q3)]

表4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

圖2 1例患者行透明帽輔助內(nèi)鏡切除術(shù)(CER)出現(xiàn)動(dòng)脈出血 A:位于胃底的較小黏膜下腫瘤經(jīng)EUS提示腫瘤起源于固有肌層；B、C:術(shù)后發(fā)生動(dòng)脈性出血和活動(dòng)性出血；D：使用5個(gè)止血鉗止血；E：切除后包裹良好的腫瘤直徑約10 mm；F：病理結(jié)果示胃間質(zhì)瘤。

2.4 兩組組織病理結(jié)果比較

圖3 兩組標(biāo)本術(shù)后病理分類(lèi)直方圖 其他包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、異位胰腺、異位脾、神經(jīng)鞘瘤、黏液下囊腫和炎性增生等

3 討論

目前指南對(duì)于胃小SMT的切除適應(yīng)癥及治療方式仍存在很大爭(zhēng)議。2017年美國(guó)胃腸道內(nèi)鏡學(xué)會(huì)制定的上消化道黏膜下病變內(nèi)鏡診療指南[7]指出：腫瘤最大直徑<2 cm且起源于固有肌層的SMT，不伴有臨床并發(fā)癥及短期增大趨勢(shì)，建議定期監(jiān)測(cè)隨訪。然而患者對(duì)于自身SMT定期監(jiān)測(cè)的依從性較差，根據(jù)指南所推薦的定期接受EUS監(jiān)測(cè)的患者不足50%[8]。2018年中國(guó)消化道SMT內(nèi)鏡診治專(zhuān)家共識(shí)[1]建議：對(duì)于那些SMT術(shù)前檢查或活檢病理懷疑有惡性潛能、無(wú)法規(guī)律隨訪監(jiān)測(cè)、短期內(nèi)腫瘤增大或者內(nèi)鏡治療意愿強(qiáng)烈的患者，可予選擇內(nèi)鏡下切除。2020年中國(guó)CSCO首次發(fā)布的《胃腸間質(zhì)瘤診療指南2020》與美國(guó)NCCN發(fā)布的《NCCN胃腸間質(zhì)瘤診療實(shí)踐指南》均推薦：對(duì)于那些病變<2 cm并且EUS表現(xiàn)出不良征象(包括邊界不規(guī)則、潰瘍、強(qiáng)回聲及異質(zhì)性)的胃腸間質(zhì)瘤，應(yīng)考慮切除[9]。

另一方面，近年來(lái)多種內(nèi)鏡下切除技術(shù)運(yùn)用于胃SMT的治療，但這些治療方式各有優(yōu)缺點(diǎn)。目前指南無(wú)推薦標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡治療來(lái)處理直徑≤10 mm的胃小SMT。Sun S等[10-11]人首次證實(shí)了EBL及EUS隨訪方案用來(lái)治療小GIST是安全有效的策略。然而，EBL主要缺點(diǎn)在于無(wú)法獲取標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)估，阻礙了此種治療方式的廣泛運(yùn)用?，F(xiàn)ESD已被明確證實(shí)是治療SMT的有效治療方法[1-2,12]。本團(tuán)隊(duì)在前期臨床工作中評(píng)估了ESD治療胃小GISI的短期及長(zhǎng)期預(yù)后情況，結(jié)果顯示ESD能夠有效切除胃小GISI[13-14]。同時(shí)，我們還研發(fā)一種名為內(nèi)鏡下黏膜保留側(cè)向剝離術(shù)(endoscopic mucoma-sparing lateral dissection, EMSLD)的改良ESD手術(shù)，EMSLD對(duì)于胃小SMT切除更為安全，穿孔率低[15-16]。此外據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道ESD腫瘤總體治療性切除率為66.7%，可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，且并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)7.7%[17]。EFTR具有較高完整切除率，是治療胃SMT理想的微創(chuàng)治療方式。但是ESD、EFTR治療直徑≤10 mm的SMT顯得相對(duì)困難且操作復(fù)雜，有時(shí)還可能引起高危潛在風(fēng)險(xiǎn)，如穿孔或者出血等。

近年來(lái)我們采用CER治療大量患者的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)許多問(wèn)題。本研究也顯示CER會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。CER組中有12例(12%)患者出現(xiàn)術(shù)中或術(shù)后出血，2例(2%)患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染，并發(fā)癥總體發(fā)生率高于EBL組(14% vs 2.4%，P=0.001)，潛在出血風(fēng)險(xiǎn)高，特別是發(fā)生在胃底的腫瘤。其主要原因可能是胃底有著豐富血管網(wǎng)，完整切除時(shí)容易發(fā)生出血。據(jù)報(bào)道，OTSC輔助EFTR(圖4A’-E’)不同于傳統(tǒng)切除術(shù)式，是安全有效的選擇性黏膜下病變切除技術(shù)[18-19]。因此，采用OTSC閉合CER術(shù)后創(chuàng)面是預(yù)防并發(fā)癥的有效方法。專(zhuān)用全層切除裝(full-thickness resection device，F(xiàn)TRD)是由一個(gè)OTSC和一個(gè)預(yù)先安裝在透明帽上的息肉切除圈套器組成[20]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道顯示FTRD治療上消化道SMTs的腫瘤治療性切除率較高(77%，43/56)，輕度或者中度不良反應(yīng)發(fā)生率為21%(12/56)，術(shù)后復(fù)發(fā)率為3%(1/34)[21]。EBL組中有3例患者發(fā)生遲發(fā)型穿孔。根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，可能是圈套器安裝不當(dāng)導(dǎo)致大量組織套扎緊密，其缺血過(guò)程迅速發(fā)生，在瘢痕形成前腫瘤出現(xiàn)脫落。

圖4 透明帽輔助EFTR(A-J)和OTSC輔助EFTR(A′-E′)操作步驟 (A,F)透明帽安裝于內(nèi)鏡尖端，高頻電圈套器固定于透明帽環(huán)形凹槽中，定位SMT；(B,G)充分吸引；(C,H)將腫瘤吸入透明帽后收緊圈套器，切除腫瘤；(D,I)全層切除術(shù)后出現(xiàn)穿孔；(E,J)然后用鈦夾閉合穿孔。(A′)透明帽安裝于內(nèi)鏡尖端，高頻電圈套器固定于透明帽環(huán)形凹槽中，定位SMT；(B′)充分吸引；(C′)腫瘤吸入透明帽后收緊息肉切除圈套器，切除腫瘤；(D′)松開(kāi)OTSC；(E′)OTSC夾閉創(chuàng)面

本研究首次直接比較了兩種不同治療方法并對(duì)其提出了不同的看法。然而，本研究也存在局限性。首先，本研究為回顧性研究，存在選擇偏倚是其一種固有缺陷。其次，本單中心研究樣本量較小，可能限制了研究結(jié)果的普遍性。最后，本文未觀察患者術(shù)后隨訪及復(fù)發(fā)情況，之后我們將根據(jù)患者隨訪情況觀察比較腫瘤殘留及復(fù)發(fā)情況。

綜上所述，CER用于治療直徑≤10 mm的胃SMT的并發(fā)癥發(fā)生率較高，并非一種安全的方法。結(jié)論需要進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證。新型全層電切裝備可能在未來(lái)提供更好的解決方案和選擇。