輻射滅菌劑量設(shè)定方法簡介

遼寧省認(rèn)證審評院 （遼寧 沈陽 110030）

內(nèi)容提要： 研究輻射滅菌劑量設(shè)定方法，為無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)輻射滅菌提供參考。通過研習(xí)輻射滅菌標(biāo)準(zhǔn)，對輻射劑量設(shè)定的三種方法及原理進(jìn)行介紹，并以利用產(chǎn)品生物負(fù)載信息來進(jìn)行劑量設(shè)定方法為例，對輻射劑量設(shè)定具體過程進(jìn)行詳細(xì)說明。結(jié)果認(rèn)為，合理設(shè)定滅菌劑量是輻射滅菌的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性及所需達(dá)到的無菌保證水平等因素，選擇適宜劑量設(shè)定方法，通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證并確定最終滅菌劑量。

由于具有滅菌徹底、無殘留毒性、能耗低、無環(huán)境污染等突出優(yōu)點(diǎn)，近年來輻射滅菌被廣泛應(yīng)用于無菌醫(yī)療器械的滅菌加工。醫(yī)療器械輻射滅菌是指利用放射性核素產(chǎn)生的伽馬射線、電子加速器產(chǎn)生的電子束或電子束換成的X射線殺滅產(chǎn)品中存活微生物的過程[1]。在輻射滅菌領(lǐng)域中，鈷-60伽馬裝置以工藝成熟、控制簡單等特點(diǎn)占據(jù)主導(dǎo)地位，適用于金屬類、高分子類等醫(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌過程[2]。

作為無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)的特殊過程，滅菌工藝過程控制和結(jié)果直接影響無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全、有效，應(yīng)在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)階段予以重點(diǎn)關(guān)注。本文通過研習(xí)輻射滅菌標(biāo)準(zhǔn)，對輻射劑量設(shè)定的三種方法及原理進(jìn)行介紹，并以利用產(chǎn)品生物負(fù)載信息來進(jìn)行劑量設(shè)定方法為例，對輻射劑量設(shè)定具體過程進(jìn)行詳細(xì)說明，為無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)輻射滅菌提供參考。

1.輻射滅菌開發(fā)及確認(rèn)主要參考標(biāo)準(zhǔn)

輻射滅菌開發(fā)及確認(rèn)主要參考標(biāo)準(zhǔn)是由國際標(biāo)準(zhǔn)化組織發(fā)布的ISO11137，國內(nèi)等同轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)為GB18280[3]。最新版GB18280-2015主要分為三個(gè)部分，內(nèi)容涵蓋輻射滅菌安裝鑒定、運(yùn)行鑒定、性能鑒定、常規(guī)監(jiān)測與控制過程、建立滅菌劑量、劑量測定方法等具體要求和操作方法。

2.輻射劑量設(shè)定方法

選定合理的輻射劑量對于保證醫(yī)療器械產(chǎn)品無菌，且減少射線對產(chǎn)品材質(zhì)性能及包裝完整性的影響至關(guān)重要。GB18280.2-2015中規(guī)定建立滅菌劑量的方法主要有方法一、方法二和VDmax方法三種[4]。

方法一主要是基于產(chǎn)品生物負(fù)載信息來進(jìn)行劑量設(shè)定，具體過程是通過驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)，在無菌保證水平10-2這個(gè)維度比較產(chǎn)品生物負(fù)載輻照抗力與微生物種群的標(biāo)準(zhǔn)抗力，如產(chǎn)品生物負(fù)載輻照抗力不高于標(biāo)準(zhǔn)抗力，則可采用具有標(biāo)準(zhǔn)抗力分布的微生物群的計(jì)算機(jī)模擬數(shù)據(jù)來確定達(dá)到給定無菌保證水平所需的輻射劑量。根據(jù)產(chǎn)品生物負(fù)載的不同，具體又分為3個(gè)試驗(yàn)過程：①針對多生產(chǎn)批產(chǎn)品，且平均生物負(fù)載不小于1.0使用方法一的實(shí)驗(yàn)過程；②針對單一生產(chǎn)批產(chǎn)品，且不小于1.0使用方法一的實(shí)驗(yàn)過程；③針對多個(gè)或單一生產(chǎn)批產(chǎn)品，且平均生物負(fù)載在0.1～0.9的使用方法一實(shí)驗(yàn)過程。

方法二的原理是基于存在于產(chǎn)品中微生物的輻射抗力信息，從增量劑量試驗(yàn)中得到的陽性信息外推來進(jìn)行劑量設(shè)定，即通過一系列輻射劑量增量實(shí)驗(yàn)，推算出無菌保證水平為10-2時(shí)的劑量，再以這個(gè)估計(jì)值為基準(zhǔn)，外推出達(dá)到滅菌要求的無菌保證水平時(shí)所應(yīng)設(shè)定的輻射劑量[5]。具體操作分為2A和2B兩個(gè)方法，分別有對應(yīng)的實(shí)驗(yàn)過程。

VDmax方法是驗(yàn)證選定25kGy或15kGy作為無菌保證水平10-6滅菌劑量的合理性[6]。具體過程是以無菌保證水平10-1的劑量作為驗(yàn)證劑量，比較產(chǎn)品生物負(fù)載輻照抗力與微生物種群的標(biāo)準(zhǔn)抗力，如產(chǎn)品生物負(fù)載輻照抗力不高于標(biāo)準(zhǔn)抗力，則可采用25kGy或15kGy作為達(dá)到無菌保證水平10-6的輻射滅菌劑量。同樣針對多生產(chǎn)批和單個(gè)生產(chǎn)批產(chǎn)品，選用VDmax25和VDmax15方法分別有相對應(yīng)的實(shí)驗(yàn)過程。

3.輻射劑量設(shè)定具體過程

下面以方法一為例，詳細(xì)介紹輻射劑量設(shè)定具體過程。

3.1 劃分產(chǎn)品族

劃分產(chǎn)品族主要根據(jù)產(chǎn)品中或產(chǎn)品內(nèi)存在的微生物數(shù)量和類型（生物負(fù)載），劃分標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以文件形式具體規(guī)定，并綜合考慮可能影響生物負(fù)載水平的各項(xiàng)因素，包括但不限于：原材料的性質(zhì)和來源、產(chǎn)品的構(gòu)成、產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和尺寸、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境及生產(chǎn)地址等。只有微生物數(shù)量、類型及相關(guān)變化因素類似且受控時(shí)，才能劃歸為同一產(chǎn)品族。

3.2 選擇代表產(chǎn)品

選擇產(chǎn)品族代表產(chǎn)品主要依據(jù)是產(chǎn)品上生物負(fù)載的數(shù)量和微生物類型，綜合考慮以下影響因素：產(chǎn)品中微生物存在的環(huán)境、產(chǎn)品尺寸、產(chǎn)品的組件數(shù)量、產(chǎn)品復(fù)雜程度、生產(chǎn)過程中自動(dòng)化程度、生產(chǎn)環(huán)境等。應(yīng)定期結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計(jì)變更（如原料、生產(chǎn)過程等）進(jìn)行評審，以確定產(chǎn)品族及代表產(chǎn)品的適應(yīng)性，并形成評審記錄。

3.3 確定平均生物負(fù)載

生物負(fù)載的大小直接決定驗(yàn)證劑量及輻射劑量的量值，具有十分重要的意義。抽取產(chǎn)品單元測定平均生物負(fù)載，按照ISO11737-1方法檢測，需在生物負(fù)載驗(yàn)證過程中決定是否使用校正因子，如不使用，則可能存在生物負(fù)載被低估的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

3.4 驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)

在無菌保證水平10-2這個(gè)維度，比較產(chǎn)品生物負(fù)載輻照抗力與微生物種群的標(biāo)準(zhǔn)抗力，當(dāng)產(chǎn)品平均生物負(fù)載≥1.0時(shí)，查GB18280.2表5；當(dāng)產(chǎn)品平均生物負(fù)載為0.1～0.9時(shí)，查GB18280.2表6，得到所需劑量，即為驗(yàn)證劑量。以驗(yàn)證劑量輻射同一生產(chǎn)批的100件產(chǎn)品，以無菌實(shí)驗(yàn)評估驗(yàn)證結(jié)果。

實(shí)施過程中需以劑量計(jì)來檢測產(chǎn)品實(shí)際接受的劑量，如最大和最小劑量的算術(shù)平均值低于驗(yàn)證劑量的90%，驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)不必重復(fù)。其中所用到的劑量計(jì)應(yīng)根據(jù)JJF 1018-1990《使用重鉻酸鉀（銀）劑量計(jì)測量γ射線水吸收劑量標(biāo)準(zhǔn)方法》[8]和JJF 1028-1991《使用重鉻酸銀劑量計(jì)測量γ射線水吸收劑量標(biāo)準(zhǔn)方法》[9]兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行配制、測量。

3.5 無菌實(shí)驗(yàn)

根據(jù)ISO11737-2要求進(jìn)行無菌試驗(yàn)以評估結(jié)果，如100件產(chǎn)品單元無菌試驗(yàn)陽性數(shù)不多于2件，則驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果被接受[10]。

3.6 建立滅菌劑量

如使用完整產(chǎn)品且驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果被接受，則可證明產(chǎn)品生物負(fù)載輻照抗力小于或等于微生物種群的標(biāo)準(zhǔn)抗力，根據(jù)平均生物負(fù)載和滅菌要求的無菌保證水平，重復(fù)查表得到已知標(biāo)準(zhǔn)抗力分布微生物負(fù)載所需輻射劑量，即滅菌劑量。

3.7 建立最大可接受劑量

輻射滅菌對產(chǎn)品和材料性質(zhì)的變化與其接受的吸收劑量量值相關(guān)。YY/T 0884-2013《適用于輻射滅菌的醫(yī)療保健產(chǎn)品的材料評價(jià)》[11]明確了適合輻射滅菌的材料性能，要求對輻射滅菌加工后的產(chǎn)品材料及其完整包裝的主要性能進(jìn)行評估后，確定最大可接受劑量。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在設(shè)計(jì)開發(fā)階段的輻射滅菌確認(rèn)過程，確定產(chǎn)品最大可接受劑量，確保以此劑量處理后產(chǎn)品在整個(gè)貨架期內(nèi)均能滿足其預(yù)期用途。最大可接受劑量建立的試驗(yàn)應(yīng)通過對產(chǎn)品輻射遠(yuǎn)大于實(shí)際過程所預(yù)期劑量來實(shí)現(xiàn)，結(jié)合輻射裝置性能、產(chǎn)品材料耐受能力等因素綜合考慮。

3.8 滅菌劑量定期審核

醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)定期開展劑量審核，以證實(shí)滅菌劑量持續(xù)有效，并形成完整的劑量審核報(bào)告。

4.小結(jié)

本文介紹的方法一主要依據(jù)產(chǎn)品生物負(fù)載的大小來確定劑量，因此生物負(fù)載準(zhǔn)確檢測對輻射劑量設(shè)定至關(guān)重要，建議進(jìn)行生物負(fù)載計(jì)數(shù)方法驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，確定回收率和校正因子，以修正檢驗(yàn)偏差。此外，應(yīng)注意到這種方法本身具有一定局限性，僅適用于產(chǎn)品生物負(fù)載輻射抗力小于或等于微生物種群標(biāo)準(zhǔn)抗力的情況，如輻射抗力大于標(biāo)準(zhǔn)抗力，則并不適用。

方法二僅適用于多個(gè)產(chǎn)品批次取樣的情況，所需樣本量大，以方法2A為例，需要在3個(gè)不同批次各抽280件樣品，共需840件。此方法的難點(diǎn)在于通過一系列增量劑量實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品無菌試驗(yàn)結(jié)果，自行摸索所需的驗(yàn)證劑量和輻射劑量。由于所需實(shí)驗(yàn)次數(shù)多，理論計(jì)算過程復(fù)雜繁瑣，較少采用。

VDmax方法需要測定產(chǎn)品生物負(fù)載和完成驗(yàn)證劑量實(shí)驗(yàn)，且僅適用于產(chǎn)品無菌保證水平10-6的滅菌情況。GB18280.2-2015規(guī)定25kGy的方法可用于平均生物負(fù)載小于或等于1000的產(chǎn)品，15kGy的方法僅用于平均生物負(fù)載≤1.5的產(chǎn)品。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)需結(jié)合產(chǎn)品特性、產(chǎn)品批次、所需達(dá)到的無菌保證水平等因素綜合考慮，從以上方法中進(jìn)行選擇，并通過輻射劑量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，確定最終輻射滅菌劑量。