PGC-1α調(diào)控肥胖相關(guān)代謝性疾病機(jī)制的研究進(jìn)展

張勸勸，秦 虹

(中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)教研室，湖南 長(zhǎng)沙 410078)

隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變，肥胖相關(guān)代謝性疾病的患病率逐年升高，帶來(lái)嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前，防治此類(lèi)疾病的藥物大多需要長(zhǎng)期服用，存在患者依存性差、耐藥性以及藥物副作用大等問(wèn)題，因此，探究防治此類(lèi)疾病的新方法勢(shì)在必行。研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1-alpha，PGC-1α)可調(diào)節(jié)糖脂代謝、血管內(nèi)皮功能與氧化應(yīng)激，進(jìn)而調(diào)控高脂血癥、Ⅱ型糖尿病、高血壓等疾病的發(fā)生發(fā)展，對(duì)PGC-1α在此類(lèi)疾病中的調(diào)控作用及分子機(jī)制的探索可為這些疾病的防治提供理論基礎(chǔ)。本文在中國(guó)知網(wǎng)與PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中，分別以中英文形式的Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-alpha、PGC-1α、Hyperlipidemia、TC、serum cholesterol、TG、serum triglyceride、Type Ⅱ Diabetes、Diabetes、Hypertension、Blood Pressure為主題詞或關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，主要選取近5年發(fā)表的、來(lái)自高影響力期刊的文章進(jìn)行閱讀，對(duì)PGC-1α調(diào)控上述幾種肥胖相關(guān)代謝性疾病發(fā)病機(jī)制的最新研究進(jìn)行綜述，為以PGC-1α為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。

1 PGC-1α的分子結(jié)構(gòu)

PGC-1α最初由Puigserver等[1]于1998年在棕色脂肪組織中發(fā)現(xiàn)并命名，屬于PGC-1轉(zhuǎn)錄輔激活因子家族，由Ppargc1基因編碼。PGC-1α蛋白是重要的代謝調(diào)節(jié)因子，在肝臟、肌肉和心臟等能量代謝旺盛的組織器官中高水平表達(dá)[2]，參與各組織器官生理活動(dòng)的調(diào)控。PGC-1α蛋白中包括具有不同功能的結(jié)構(gòu)域，從N端到C端依次是激活結(jié)構(gòu)域、抑制結(jié)構(gòu)域、中心結(jié)構(gòu)域、富含絲氨酸和精氨酸的結(jié)構(gòu)域(即RS結(jié)構(gòu)域)、RNA識(shí)別結(jié)構(gòu)域。激活結(jié)構(gòu)域可與組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物如CREB結(jié)合蛋白(CREB-binding protein，CBP/p300)、類(lèi)固醇受體輔激活因子1(steroid receptor coactivator 1，SRC1)結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，促進(jìn)染色質(zhì)重塑和基因轉(zhuǎn)錄。抑制結(jié)構(gòu)域可與抑制性蛋白如絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，p38 MAPK)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)、糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)結(jié)合，抑制PGC-1α的活性。中心結(jié)構(gòu)域包括各種細(xì)胞因子如肌增強(qiáng)因子2(myocyte enhancer factor 2，MEF2)和叉頭框蛋白O1(forkhead fox O1，F(xiàn)OXO1)結(jié)合位點(diǎn)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、增強(qiáng)PGC-1α的轉(zhuǎn)錄活性。RS結(jié)構(gòu)域可與RNA或單鏈DNA結(jié)合，與RNA識(shí)別結(jié)構(gòu)域共同參與RNA的剪接[3,4]。PGC-1α蛋白的各結(jié)構(gòu)域可與不同的信號(hào)分子相互作用，調(diào)控PGC-1α本身的活性和機(jī)體代謝過(guò)程，從而影響肥胖相關(guān)代謝性疾病的發(fā)展。

2 PGC-1α對(duì)肥胖相關(guān)代謝性疾病的調(diào)控

肥胖相關(guān)代謝性疾病患病率高、病因復(fù)雜、病程長(zhǎng)，給患者和社會(huì)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)此類(lèi)疾病的防治具有重要意義。近年來(lái)，尋找藥物治療代謝性疾病的分子靶點(diǎn)成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，許多研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α參與高脂血癥、Ⅱ型糖尿病、高血壓等疾病發(fā)病機(jī)制的調(diào)節(jié)，在這些疾病的進(jìn)程中扮演重要的角色。

2.1 PGC-1α對(duì)高脂血癥的調(diào)控作用與正常體重人群相比，肥胖個(gè)體更易出現(xiàn)脂質(zhì)代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)異常，引起以血清中膽固醇和(或)甘油三酯高于正常水平為主要表現(xiàn)的高脂血癥。大量研究表明，上調(diào)PGC-1α可降低血清膽固醇和甘油三酯的水平，具有抗高脂血癥的作用。

Fig 1 The main domains of PGC-1α and its interaction with other molecules

2.1.1PGC-1α對(duì)血清膽固醇水平的調(diào)控 內(nèi)源性合成是體內(nèi)膽固醇的主要來(lái)源之一，PGC-1α可抑制膽固醇合成，降低血清膽固醇水平。在HepG2細(xì)胞中，PGC-1α被激活后，可上調(diào)胰島素誘導(dǎo)基因(insulin-induced gene，Insig)Insig-1和Insig-2的表達(dá)，抑制細(xì)胞中膽固醇的合成[5]。甲基甾醇單加氧酶1(methylsterol monooxygenase 1，Msmo1)和NAD(P)依賴(lài)性類(lèi)固醇脫氫酶(NAD(P)-dependent steroid dehydrogenase-like，Nsdhl)是膽固醇生物合成通路的上游基因，在小鼠原代肌管中，PGC-1α的一種亞型PGC-1α2的表達(dá)可導(dǎo)致Msmo1和Nsdhl的mRNA水平顯著降低，抑制膽固醇合成[6]。除抑制膽固醇合成外，上調(diào)PGC-1α可促進(jìn)膽固醇向肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，降低血清膽固醇水平。在高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠、鵪鶉和大鼠中，STAT3-C/EBPβ-PGC-1α通路的激活可促進(jìn)肝臟雌激素合成，誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖，引起肝臟低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)介導(dǎo)的膽固醇攝取，達(dá)到短期內(nèi)降低血清總膽固醇的效果[7]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，在HepG2細(xì)胞中，PGC-1α的過(guò)度表達(dá)可降低LDLR 的mRNA水平、抑制LDLR啟動(dòng)子活性，且這一作用與雌激素反應(yīng)原件/雌激素受體的激活無(wú)關(guān)。這可能是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)與體外實(shí)驗(yàn)的差異造成的。膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟后，可被肝臟代謝并排出體外，其中一種主要的代謝方式是轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，上調(diào)PGC-1α可促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?。在饑餓狀態(tài)或糖尿病個(gè)體中，PGC-1α與肝X受體(liver X receptor，LXR)共激活，促進(jìn)膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7-α-hydroxylase，CYP7A1)基因的表達(dá)，促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，減少肝內(nèi)膽固醇蓄積，維持肝臟中膽固醇代謝的平衡。

2.1.2PGC-1α對(duì)血清甘油三酯水平的調(diào)控 PGC-1α與血清甘油三酯水平密切相關(guān)。研究顯示，抗癲癇藥物引起的血清甘油三酯水平的升高與其抑制PPARα與PGC-1α相互作用有關(guān)[8]。肌肉和肝臟屬于脂肪酸氧化活躍的組織，增加這些組織中脂肪酸的氧化可部分減少甘油三酯的合成，上調(diào)PGC-1α可促進(jìn)肌肉與肝臟中的脂肪酸氧化，減少甘油三酯合成，降低血清甘油三酯水平。首先，上調(diào)PGC-1α可促進(jìn)肌細(xì)胞中的脂肪酸氧化。在C2C12細(xì)胞中，PGC-1α/CREB/irisin通路的激活可促進(jìn)脂肪酸氧化[9]。在人原代肌管中，PGC-1α過(guò)表達(dá)可使過(guò)氧化物酶體膜蛋白70 kD(peroxisomal membrane protein 70kD，PMP70)、過(guò)氧化物酶體生物發(fā)生蛋白19(peroxisomal biogenesis proteins 19，PEX19)和線(xiàn)粒體檸檬酸合酶含量顯著升高，促進(jìn)過(guò)氧化物酶體增殖、增強(qiáng)過(guò)氧化物酶體與線(xiàn)粒體功能，促進(jìn)長(zhǎng)鏈和極長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化[10]。另外，上調(diào)PGC-1α可促進(jìn)肝臟中的脂肪酸氧化。在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠中，上調(diào)PGC-1α可促進(jìn)肝臟中的脂肪酸氧化并調(diào)節(jié)其他物質(zhì)代謝過(guò)程，改善血脂異常[11]。激活的PGC-1α還可結(jié)合肝臟中的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferation-activated receptor γ，PPARγ)，促進(jìn)肝內(nèi)脂肪酸氧化，PGC-1α的激活也可上調(diào)Nr5a2和Hsd3b2的轉(zhuǎn)錄水平，觸發(fā)肝臟雌激素合成，進(jìn)一步增強(qiáng)PGC-1α的促脂肪酸氧化作用[7]。

總之，上調(diào)PGC-1α可抑制膽固醇合成，促進(jìn)膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)并轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，從而降低血清膽固醇；上調(diào)PGC-1α也可促進(jìn)脂肪酸氧化、減少甘油三酯合成，降低血清甘油三酯。由此可見(jiàn)，PGC-1α激動(dòng)劑有望成為治療高脂血癥的一種新藥物。

2.2 PGC-1α對(duì)Ⅱ型糖尿病的調(diào)控作用肥胖機(jī)體中存在的糖脂代謝紊亂，可誘發(fā)胰島素抵抗和進(jìn)行性胰島素分泌不足，促進(jìn)Ⅱ型糖尿病的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康。維持血糖穩(wěn)定是治療Ⅱ型糖尿病的主要目的。肝臟和骨骼肌是參與機(jī)體糖代謝的重要組織器官，在維持血糖穩(wěn)定中發(fā)揮重要的作用。研究表明，PGC-1α可調(diào)節(jié)以上組織器官的糖代謝，從而發(fā)揮其對(duì)Ⅱ型糖尿病的調(diào)控作用。

2.2.1PGC-1α對(duì)肝臟糖代謝的調(diào)控 肝臟在糖異生、糖原合成與分解中至關(guān)重要，是機(jī)體糖代謝的重要器官，PGC-1α對(duì)肝臟糖代謝的調(diào)控主要體現(xiàn)在其對(duì)糖異生的促進(jìn)作用中。激活PGC-1α可促進(jìn)肝臟糖異生。研究顯示，PGC-1α可減弱抗糖異生轉(zhuǎn)錄因子X(jué)盒結(jié)合蛋白1(X-box binding protein 1，XBP1s)對(duì)FOXO1的抑制作用，進(jìn)而促進(jìn)糖異生基因G6pc與Pepck的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)肝臟糖異生[12]。相反地，抑制PGC-1α可抑制肝臟糖異生。在Ⅱ型糖尿病小鼠模型中，經(jīng)高通量篩選技術(shù)得到的PGC-1α選擇性抑制劑SR-18292可降低血糖并改善胰島素敏感性。機(jī)制研究表明，SR-18292對(duì)PGC-1α的抑制可降低糖異生基因Pck1和G6pc的表達(dá)，也可抑制PGC-1α與HNF-4α的共激活，從而減少糖異生途徑中關(guān)鍵酶：磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxylase，PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase，G-6-Pase)的表達(dá)，抑制糖異生，減少葡萄糖生成[13]。肝臟糖異生是饑餓狀態(tài)下血糖的主要來(lái)源，上述研究均說(shuō)明上調(diào)PGC-1α可促進(jìn)肝臟糖異生，因此，若以降血糖為目的，激活肝臟PGC-1α的表達(dá)不利于Ⅱ型糖尿病的防治。

2.2.2PGC-1α對(duì)骨骼肌糖代謝的調(diào)控作用 骨骼肌是攝取和利用葡萄糖的主要組織之一，對(duì)維持血糖穩(wěn)定具有重要作用。在骨骼肌中，PGC-1α主要通過(guò)以下方式來(lái)降低血糖：第一，促進(jìn)骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可激活PPARβ/PGC-1α通路，促進(jìn)骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取，改善機(jī)體糖代謝[14]。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體是一類(lèi)調(diào)控細(xì)胞外葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的蛋白，PGC-1α促進(jìn)骨骼肌攝取葡萄糖的作用與其上調(diào)總葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(total glucose transporter 4，T-GLUT4)和膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(membranes of GLUT4，m-GLUT4)有關(guān)[15]。第二，促進(jìn)線(xiàn)粒體生物發(fā)生和葡萄糖氧化磷酸化。研究顯示，PGC-1α表達(dá)增加后可與核呼吸因子-1(nuclear respiratory factor 1，NRF-1)相互作用，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄因子A(mitochondrial transcription factor A，TFAM)、TFB2M、TFB1M、線(xiàn)粒體RNA聚合酶(RNA polymerase，POLRMT)和氧化磷酸化酶復(fù)合物的表達(dá)，刺激線(xiàn)粒體生物發(fā)生及葡萄糖氧化磷酸化[16-17]，從而降低血糖水平。第三，促進(jìn)糖原生成。在具有萎縮表型的原代培養(yǎng)人骨骼肌細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)PGC-1α可使磷酸化酶激酶的鈣調(diào)節(jié)δ亞單位CALM1下調(diào)、糖原磷酸化酶失活，糖原分解減少、生成增加。骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取、利用和貯存是降低血糖的重要方式，上述研究說(shuō)明，PGC-1α的表達(dá)可正向調(diào)節(jié)這些代謝過(guò)程，所以若從降血糖的角度來(lái)考慮，骨骼肌中PGC-1α的激活有利于緩解Ⅱ型糖尿病。

從調(diào)節(jié)血糖的角度來(lái)看，PGC-1α在不同組織中的上調(diào)發(fā)揮著不同的作用，如：在肝臟中PGC-1α的上調(diào)有助于升高血糖，而在骨骼肌中PGC-1α的上調(diào)有助于降低血糖。Ⅱ型糖尿病的發(fā)病是一個(gè)多組織器官共同參與的復(fù)雜病理過(guò)程，因此研發(fā)可靶向作用于特定組織的PGC-1α靶向藥物是緩解Ⅱ型糖尿病的主要策略。

2.3 PGC-1α對(duì)高血壓的調(diào)控作用肥胖，尤其是中心性肥胖是高血壓的危險(xiǎn)因素，且肥胖與高血壓共存會(huì)進(jìn)一步增加心腦血管疾病發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。血管內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激水平升高與高血壓的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α可維持血管內(nèi)皮穩(wěn)定、減少氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮抗高血壓的作用。

2.3.1PGC-1α調(diào)控血管內(nèi)皮功能 血管內(nèi)皮功能障礙是促進(jìn)高血壓發(fā)生發(fā)展的重要因素。在正常生理?xiàng)l件下，血管內(nèi)皮釋放的NO在維持血管的正常功能中起著重要的作用，血管內(nèi)皮NO生成的關(guān)鍵酶是內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)。多項(xiàng)研究顯示，PGC-1α可通過(guò)調(diào)控eNOS的功能來(lái)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能：Craige等[18]發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮特異性PGC-1α過(guò)表達(dá)可激活ERRα，促進(jìn)eNOS的表達(dá)，增強(qiáng)NO的活性，改善血管功能障礙；Li等[19]發(fā)現(xiàn)，PGC-1α過(guò)表達(dá)通過(guò)激活磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/Akt信號(hào)通路，或者通過(guò)減少蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)磷酸化、抑制PP2A-A/eNOS相互作用，來(lái)促進(jìn)eNOS中第1177位絲氨酸的磷酸化，改善血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)誘導(dǎo)的eNOS功能障礙；Zhao等[20]發(fā)現(xiàn)，PGC-1α過(guò)表達(dá)可抑制eNOS的解偶聯(lián)，增強(qiáng)血管內(nèi)皮NO的生成。由此可見(jiàn)，上調(diào)PGC-1α可增強(qiáng)eNOS功能，促進(jìn)NO的生成，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能。

2.3.2PGC-1α調(diào)控氧化應(yīng)激水平 PGC-1α的缺失或下調(diào)可引起氧化應(yīng)激水平升高。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，PGC-1α缺失導(dǎo)致心肌線(xiàn)粒體抗氧化酶：超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2，SOD2)、過(guò)氧化物酶(peroxiredoxin，Prx)Prx3、Prx5和硫氧還蛋白(thioredoxin，Trx2)下調(diào)，引起心肌氧化應(yīng)激的輕微增加。在失血性休克的大鼠模型中，PGC-1α蛋白含量的下降與海馬組織線(xiàn)粒體抗氧化酶的下降及氧化應(yīng)激水平的升高有關(guān)[21]。此外，在高氧暴露下，PGC-1α缺失小鼠活性氧產(chǎn)生增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)的組成性激活，引起血管生成障礙、損害血管內(nèi)皮穩(wěn)定[22]。這說(shuō)明PGC-1α的缺失引起的氧化應(yīng)激水平升高與血管功能受損有關(guān)。與PGC-1α的缺失相反，上調(diào)PGC-1α可降低氧化應(yīng)激水平。研究顯示，在氧化應(yīng)激條件下，p38 MAPK/PGC-1α通路的激活可上調(diào)UCP2的表達(dá)，降低延髓頭端腹外側(cè)區(qū)線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激水平，緩解氧化應(yīng)激相關(guān)神經(jīng)源性高血壓[23]?？偟膩?lái)說(shuō)，上調(diào)PGC-1α有助于降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平。

Fig 2 Regulation of PGC-1α in hyperlipidemia, type II diabetes and hypertension

雖然臨床上高血壓的治療方法多樣，但由于病因復(fù)雜，目前此類(lèi)疾病仍無(wú)根治的療法。已有大量研究顯示，上調(diào)PGC-1α可改善血管內(nèi)皮功能、降低氧化應(yīng)激水平，緩解高血壓。因此，以PGC-1α為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)可為高血壓的治療提供新的思路。

3 結(jié)語(yǔ)

PGC-1α蛋白在多種組織器官中都有表達(dá)，作為一種轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子，PGC-1α蛋白可與諸多轉(zhuǎn)錄因子相互作用，調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝、血管內(nèi)皮功能與氧化應(yīng)激，參與肥胖相關(guān)代謝性疾病病理過(guò)程的調(diào)控。在特異性組織器官中激活PGC-1α可緩解高脂血癥、Ⅱ型糖尿病、高血壓的相關(guān)癥狀，但是由于機(jī)體中代謝機(jī)制存在復(fù)雜的正負(fù)反饋網(wǎng)絡(luò)，在部分情況下PGC-1α的激活可能不利于特定病理情況的改善。因此，針對(duì)肥胖相關(guān)代謝性疾病不同的病理現(xiàn)象和機(jī)制，差異性提高藥物的組織靶向性，將成為以PGC-1α為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)的新方向。