疫苗原材料的生產(chǎn)將會走向何方？

文/ Anke Geipel-Kern

Biontech、Moderna和Curevac三家公司紛紛把目光投向了新型mRNA疫苗——不僅設(shè)備制造商可以從中受益，那些生產(chǎn)重要疫苗原材料（即質(zhì)粒和脂質(zhì)納米顆粒）的制造商，也正在乘勢而上。世界各地都在為保障疫苗的生產(chǎn)而投資建廠。

目前，這些公司把所有的注意力都放到了提高Covid-19疫苗的生產(chǎn)能力上。Biontech已經(jīng)與Novartis、Baxter以及Rentschler成為了合作伙伴，不久后還將與法蘭克福的GSK開展合作。此外，Moderna也與Lonza和Recipharm形成了強強聯(lián)合，Curevac則與Rentschler和Wacker展開了合作。他們已經(jīng)對誰來生產(chǎn)、為誰生產(chǎn)和生產(chǎn)多少等諸多事項進(jìn)行了細(xì)致的劃分。

第一支疫苗所帶來的喜悅正在褪去，現(xiàn)在需要的是生產(chǎn)能力

沒有原材料的供給，工廠里的反應(yīng)器、制袋機(jī)和無菌灌裝機(jī)也只能作為擺設(shè)。為此，疫苗生產(chǎn)商正在努力地搭建穩(wěn)定且功能強大的供應(yīng)鏈。確保供應(yīng)鏈的安全性已經(jīng)成為其工作的重中之重。漢諾威醫(yī)科大學(xué)的免疫學(xué)家Reinhold F?rster在接受Deutschlandfunk采訪時曾預(yù)測，如果人們每年都進(jìn)行一次疫苗接種，那么在接下來的幾年會面臨這樣一個情況，生產(chǎn)疫苗制劑所需的質(zhì)粒DNA、RNA聚合酶、限制性內(nèi)切酶和脂質(zhì)納米顆粒將會供不應(yīng)求。目前各大公司正在大規(guī)模地生產(chǎn)兩種mRNA疫苗，然而現(xiàn)實狀況卻著實令人擔(dān)憂，原材料的稀缺導(dǎo)致供給出現(xiàn)困難。

質(zhì)粒DNA的生產(chǎn)現(xiàn)狀

質(zhì)粒DNA作為重要的原材料之一，其緊缺程度可想而知。環(huán)狀基因片段可以充當(dāng)mRNA鏈的裝配模板，該鏈攜帶有突刺蛋白基因編碼。每一批疫苗生產(chǎn)都與一個新的模板一一對應(yīng)，也就是說，未來將會需要大量的環(huán)狀DNA分子。

生產(chǎn)質(zhì)粒DNA的市場領(lǐng)導(dǎo)者Aldevron曾進(jìn)行過測算：若要生產(chǎn)10億劑Covid-19 mRNA疫苗，則要占用全球一半以上的質(zhì)粒DNA生產(chǎn)能力。Aldevron的總部位于北達(dá)科他州的法戈，是現(xiàn)如今全球最大的質(zhì)粒生產(chǎn)工廠。該公司稱，2021年其產(chǎn)能將增加10倍。

與Aldevron總部龐大的廠區(qū)及令人印象深刻的玻璃建筑群相比，其位于比勒費爾德的質(zhì)粒工廠則顯得格外樸素。然而，自Covid-19大流行以來，該公司聲名鵲起。面對如此巨大的質(zhì)粒需求，公司首席執(zhí)行官Martin Schleef有了擴(kuò)大生產(chǎn)的想法。他想在幾個月內(nèi)，更確切地說是在2021年的夏天前，建立一個高性能的DNA生產(chǎn)實驗室。通過采用模塊化結(jié)構(gòu)，預(yù)制的實驗室部件能夠在短時間內(nèi)組裝到生產(chǎn)單元中，然后就可以在這里進(jìn)行質(zhì)粒DNA的發(fā)酵、提取和純化，以及培養(yǎng)基的制備和儲存。

2020年，AGC Biologics在位于海德堡的工廠擴(kuò)建了pDNA卓越中心。截至目前，該中心已經(jīng)無法負(fù)荷龐大的訂單。為此，AGC Biologics將投資100萬歐元用于擴(kuò)建實驗室，以推動高通量技術(shù)和“質(zhì)量源于設(shè)計”工藝過程的發(fā)展。AGC Biologics首席執(zhí)行官Patricio Massera表示，滿足對質(zhì)粒DNA產(chǎn)品不斷增長的需求是當(dāng)前的首要任務(wù)。

Novartis也同樣投入了大量資金用于擴(kuò)建其位于奧地利的Kundl工廠。這家瑞士公司投資了1570萬美元，新建了一家生產(chǎn)質(zhì)粒DNA的工廠。該工廠已于2020年11月投入使用。到2022年年中，Novartis還將再投資470萬美元，建造另外一處生產(chǎn)mRNA的工廠。在這個工廠里將生產(chǎn)Biontech的疫苗。

馬爾堡Biontech生產(chǎn)設(shè)施，這里是合成mRNA有效成分的地方

與Curevac合作的合同制造商Wacker Biosolutions最近也擴(kuò)充了質(zhì)粒生產(chǎn)的能力。Genopsis不僅把質(zhì)粒技術(shù)帶到了工廠，還使Wacker在重要的美國生物制藥產(chǎn)品市場中占有了一席之地。

LNP的生產(chǎn)瓶頸

并非每個公司都具備配制mRNA疫苗的專業(yè)能力。當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)配制方法是將其封裝在脂質(zhì)納米顆粒（簡稱LNP）制成的外殼中，即使用受控混合工藝將RNA封裝在脂質(zhì)殼中。該脂質(zhì)殼能讓有效成分滲入人體細(xì)胞中。微流體混合器常用于生產(chǎn)LNP，其原理是在對流的微通道中將含有RNA的水流與含有幾種脂質(zhì)成分的乙醇流混合在一起。一些德國公司在此領(lǐng)域非?；钴S，例如，柏林實驗室專家Knauer開發(fā)的LNP-Skid，其技術(shù)核心是內(nèi)部噴射混合技術(shù)。它可以通過Numbering up擴(kuò)大其工業(yè)生產(chǎn)的規(guī)模。

在加拿大的溫哥華，有很多基因治療藥物遞送系統(tǒng)開發(fā)公司。那里除了有為Biontech和Moderna疫苗開發(fā)做出貢獻(xiàn)的Acuitas Therapeutics之外，還有許多RNA和DNA制劑公司。2016年，Evonik在這里收購了Transferra Nanosciences，并因此獲得了脂質(zhì)體制劑技術(shù)方面的專業(yè)能力?，F(xiàn)在看來，這無疑是明智之舉，這次收購使Evonik一躍成為了搶手的開發(fā)新型疫苗配方的合作伙伴。

這家特殊化學(xué)品公司在其網(wǎng)站上寫道，Evonik作為少數(shù)的基因治療開發(fā)伙伴之一，在過去幾年中參與了各個應(yīng)用領(lǐng)域的100多個項目。Evonik目前正在擴(kuò)大其在哈瑙和多森海姆的脂質(zhì)生產(chǎn)能力。作為與Biontech合作的一部分，Evonik最早將于2021年下半年在這些地方正式進(jìn)行產(chǎn)品量產(chǎn)。

自2021年年初以來，Merck一直在努力擴(kuò)大脂質(zhì)產(chǎn)能，因為Biontech將在2021年年底開始為疫苗配方提供脂質(zhì)。

對于美因茨疫苗生產(chǎn)商和所有民眾而言，這意味著更加安全穩(wěn)定的疫苗供應(yīng)。這樣一來，疫苗生產(chǎn)將能達(dá)到目標(biāo)劑量，并在與歐盟達(dá)成的協(xié)議時間內(nèi)運往疫苗接種中心。