低鉀血癥中遺傳性腎小管疾病的臨床特點(diǎn)分析

劉 帆，孫 妍, 2a，徐 潮，商曉紅, 2a，喬 玉, 2a，李桂梅, 2a

(1.山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院 a.兒科；b.內(nèi)分泌代謝科，山東 濟(jì)南 250021； 2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院 a.兒科; b.內(nèi)分泌代謝科，山東 濟(jì)南 250021)

低鉀血癥是臨床常見電解質(zhì)紊亂，重度或者持續(xù)低血鉀可導(dǎo)致嚴(yán)重心臟、腎臟以及神經(jīng)功能紊亂，甚至死亡。約20%住院患者出現(xiàn)低血鉀，排鉀增加途徑包括胃腸道、皮膚及泌尿系統(tǒng)，內(nèi)分泌疾病如醛固酮增多和腎小管疾病也促進(jìn)排鉀。隨著臨床病例的增多，我們發(fā)現(xiàn)，遺傳性腎小管疾病在低鉀血癥中需要重點(diǎn)鑒別。腎小管功能受損可造成多種代謝紊亂，包括水、電解質(zhì)、礦物質(zhì)或有機(jī)物的代謝紊亂等。遺傳性腎小管疾病是指與遺傳因素相關(guān)，以腎小管重吸收、分泌和排泄功能障礙為特征的腎臟疾病，常見的臨床表現(xiàn)主要為低鉀血癥、腎結(jié)石、多飲、多尿、生長發(fā)育落后等, 不及時(shí)治療會(huì)損傷腎功能。分析遺傳性腎小管疾病的臨床特點(diǎn)在低鉀血癥的診斷治療具有重要意義。本研究回顧性分析山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院小兒內(nèi)分泌綜合科病房收治的低鉀血癥患者，排除胃腸道失鉀和營養(yǎng)不良影響，通過分析臨床特點(diǎn)及治療預(yù)后，以期進(jìn)一步增加對遺傳性腎小管疾病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1病例選擇 排除胃腸道失鉀和營養(yǎng)不良的影響因素，選擇2011年9月-2018年4月山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院小兒內(nèi)分泌綜合科病房住院治療低鉀血癥患者，通過生化檢驗(yàn)(血清鉀濃度<3.5 mmol/L)確診。

1.2研究方法 回顧性分析患者臨床資料，對患者性別、年齡、住院時(shí)間、血鉀濃度及影像學(xué)檢查等資料進(jìn)行收集整理。化學(xué)發(fā)光法檢測24 h尿鉀、醛固酮、腎素；常規(guī)測量血壓，檢驗(yàn)?zāi)虺Ｒ?guī)、肝功能、血生化?？偨Y(jié)患者臨床特點(diǎn)、隨訪治療及預(yù)后。患者行腎臟超聲或相關(guān)CT檢查。建議患兒行基因檢測，流程符合倫理要求。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)血鉀水平分為輕、中、重三種程度：輕度低鉀血癥，血鉀濃度3.0～3.5 mmol/L；中度低鉀血癥，血鉀濃度2.5～3.0 mmol/L；重度低鉀血癥, 血鉀濃度<2.5 mmol/L。

2 結(jié) 果

2.1低鉀血癥患者臨床癥狀及病因分析 本研究中，男女比例1∶1.24。多數(shù)患兒有生長遲緩、多尿、肌無力等癥狀?；颊呤装l(fā)癥狀，以生長遲緩就診45例(占69.2%)，因惡心、嘔吐等胃腸道原發(fā)癥狀就診者20例(占31.3%)，多飲多尿就診17例(26.6%)，肌無力(乏力、四肢麻木)就診12例(18.8%)，血糖控制不佳為首發(fā)癥狀2例(3.13%)。性別對于判斷低鉀血癥病因無明確幫助。低鉀血癥癥狀一般血清鉀低于3.0 mmol/L才開始出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度與血鉀降低程度和持續(xù)時(shí)間相關(guān)。生長遲緩患兒，需排除低鉀血癥等生化異常。見表1。

表1 低鉀血癥不同病因所占比例

本組65例低鉀患者中， Bartter綜合征23例，腎小管酸中毒14例、Gitelman綜合征8例、范可尼綜合征2例。此外，還包括糖尿病3例，甲基丙二酸血癥2例，節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤、皮質(zhì)醇增多癥、高苷氨酸尿癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、原發(fā)性醛固酮增多癥、低磷性佝僂病、腎功能損害各1例及不明原因5例?；疾∪藬?shù)居前3位的分別為Bartter綜合征、腎小管酸中毒、Gitelman綜合征，均屬于遺傳性腎小管疾病，該類疾病是頑固性低鉀血癥的重要病因。

2.2低鉀血癥輕重度分析 低鉀血癥患者包括輕度(24例)、中度(21例)、重度(20例)。3組性別、年齡、收縮壓、舒張壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Bartter綜合征患兒23例，其中輕度低鉀血癥5例，中、重度低鉀各9例，中重度低鉀患者更常見。腎小管酸中毒14例，其中輕、重度低鉀血癥均6例，中度2例。Gitelman綜合征8例，其中中度低鉀血癥4例，輕、重度低鉀血癥各2例。糖尿病3例，其中輕度低鉀血癥2例，重度1例。腎損害伴低血鉀3例，輕度低鉀血癥2例，中度1例。不明原因低鉀血癥主要為輕度。由此我們分析，低鉀血癥不同病因和病情程度有交叉，低鉀血癥的輕重程度對病因分析意義不大。中重度低鉀血癥在Bartter綜合征更常見。見圖1。

圖1 3種遺傳性腎小管疾病導(dǎo)致低鉀血癥程度

2.3遺傳性腎小管疾病的生化及臨床特點(diǎn) 本研究中，低鉀血癥患兒遺傳性腎小管疾病為主要病因，典型的生化特征是遺傳性腎小管疾病的重要診斷依據(jù)。Bartter綜合征為低血鉀、低血鈉、低氯代謝性堿中毒；Gitelman綜合征生化表現(xiàn)為低血鉀低氯性堿中毒，以及低尿鈣和低血鎂；腎小管酸中毒兒童患兒多呈現(xiàn)低血鉀高氯代謝性酸中毒。其他患者的生化改變包括：節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤、皮質(zhì)醇增多癥合并高鈉血癥[1]；高苷氨酸尿癥合并低鈣、低鎂、低鈉、高磷；低磷性佝僂病伴低磷血癥；腎功能損害合并低血鈣、高血氯、高血鎂、酸中毒。見表2。

表2 遺傳性腎小管疾病特點(diǎn)比較

Bartter綜合征發(fā)病年齡最小(平均3.21歲)，其次是腎小管酸中毒(平均4.56歲)，Gitelman綜合征多為年長兒，平均發(fā)病年齡9.75歲。Bartter綜合征最常見的就診癥狀為胃腸道不適、多飲多尿、生長遲緩，Gitelman綜合征以胃腸道癥狀、生長遲緩為主要就診原因，腎小管酸中毒患者多以四肢乏力、生長遲緩為主要就診癥狀。見表3。

表3 遺傳性腎小管疾病就診原因比較[例(%)]

2.4影像學(xué)檢查分析 行腎臟超聲或CT檢查43例， 腎臟未見明顯異常26例， 異常17例：腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)4例(包括Bartter綜合征、范可尼綜合征、高苷酸尿癥及不明原因患者各1例)，腎鈣質(zhì)沉著3例(均為腎小管酸中毒患者)，腎結(jié)石3例(包括Bartter綜合征2例，Gitelman綜合征1例)，海綿腎3例(包括腎小管酸中毒2例、腎上腺腺瘤1例)，腎實(shí)質(zhì)損害2例(均為腎小管酸中毒患者)，雙腎積水1例(范可尼綜合征患者)，雙腎體積增大1例(甲狀腺功能亢進(jìn)患者)。行腎上腺CT檢查2例，結(jié)果示腎上腺增生(Cushing病、原發(fā)性醛固酮增多癥各1例)。結(jié)果提示遺傳性腎小管疾病可引起腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)、腎實(shí)質(zhì)損害等影像學(xué)改變，可有腎結(jié)石發(fā)生。

2.5基因檢測結(jié)果 10例臨床診斷遺傳性腎小管疾病的患者進(jìn)行基因檢測，9例發(fā)現(xiàn)致病基因。4例Bartter綜合征檢出3例陽性、1例陰性，陽性患者均為CLCNKB基因純合突變，其中CLCNKB基因1-19號外顯子存在大片缺失1例。5例Gitelman綜合征行基因檢測，結(jié)果均為SLC12A3基因突變，本文中1例純合突變，4例復(fù)合雜合突變。1例高甘氨酸尿癥患者發(fā)現(xiàn)SLC6A20新變異，疑似致病，呈常染色體顯性遺傳，與高苷酸尿相關(guān)，見表4。

表4 低鉀血癥患兒基因檢測結(jié)果(n=10)

2.6遺傳性腎小管疾病治療及預(yù)后 Bartter綜合征23例，受訪13例，失訪10例。11例患兒經(jīng)氯化鉀、安體舒通、吲哚美辛等常規(guī)治療后，生長發(fā)育已追上同齡兒，無多飲多尿、無四肢乏力等臨床癥狀，用藥期間血生化恢復(fù)正常。2例患兒常規(guī)治療后，生長發(fā)育有一定改善，但仍有矮身材，有低鉀血癥，目前繼續(xù)治療中。腎小管酸中毒14例，受訪10例，失訪4例。7例患者經(jīng)枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉等常規(guī)治療后，生長發(fā)育恢復(fù)正常，多飲多尿、四肢無力等癥狀消失，血生化恢復(fù)正常。1例患兒目前11歲，治療3年半，血生化正常，四肢無力，易疲乏，生長發(fā)育有所改善，仍落后于同齡兒。1例患兒常規(guī)治療4年，有多飲多尿，生長發(fā)育遲緩，血生化顯示低血鉀、低血鈉、代謝酸中毒和堿性尿。另1例女性患兒13歲，患有干燥綜合征合并腎小管酸中毒，長期口服糖皮質(zhì)激素，經(jīng)常規(guī)治療，血生化恢復(fù)正常，但四肢無力，生長發(fā)育稍落后。Gitelman綜合征8例，受訪6例，失訪2例。2例經(jīng)氯化鉀、安體舒通、門冬氨酸鉀鎂等常規(guī)治療，臨床表現(xiàn)及血生化已完全恢復(fù)正常。2例常規(guī)治療后仍生長遲緩、四肢乏力、低血鉀、低血鎂，現(xiàn)繼續(xù)服藥。1例患兒常規(guī)治療后，生長發(fā)育追上同齡兒，有低血鉀伴四肢無力。1例患兒治療后生長發(fā)育正常，血生化正常，偶有四肢無力?？傊?，隨訪遺傳性腎小管疾病患兒預(yù)后較好，多數(shù)實(shí)現(xiàn)生化正常和生長追趕。

3 討 論

本研究共納入低鉀血癥65例，腎性失鉀是臨床需要重點(diǎn)分析的病因，主要包括腎性疾病以及醛固酮、皮質(zhì)醇增加。遺傳性腎小管疾病包括Bartter綜合征(23例)、腎小管酸中毒(14例)、Gitelman綜合征(8例)、范可尼綜合征(2例)，是低鉀血癥的重要病因。遺傳性腎小管疾病按照受損部位分為近端小管(近端腎小管酸中毒、Dent病等)、髓袢(Bartter綜合征)、遠(yuǎn)端小管 (Gitelman綜合征等)、集合管(假性醛固酮減少癥)及全小管；按照腎小管上皮細(xì)胞的不同功能受損分為離子通道病 (Dent 病)、轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷(BS)、受體缺陷(假性醛固酮減少癥)等。

低鉀血癥的診斷(圖2)，首先區(qū)分是否腎性失鉀。 尿鉀在15 mmol/24 h以上[2]，尿鉀濃度>20 mmol/L，尿鉀/尿肌肝比值(kalium/creatinine，K/C)：>1.5 mmol/mmol，提示腎性失鉀。腎性失鉀經(jīng)常伴隨腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)改變，低鉀血癥伴高血壓分為3種情況：①高腎素高醛固酮：如腎素瘤、腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤。②低腎素高醛固酮：包括原發(fā)性醛固酮增多癥(primary hyperaldosteronisim, PA)、17α羥化酶缺陷。血漿醛固酮濃度升高、血漿腎素活性降低，當(dāng)醛固酮(ng/dl)腎素[ng/(ml·h)]比值(aldosterone renin ratio，ARR)>20，高度提示PA可能。17α羥化酶缺陷臨床表現(xiàn)為高血壓，低血鉀，外生殖器為女性幼稚型，無第二性征發(fā)育，無陰毛腋毛生長。③低腎素低醛固酮：如表象性鹽皮質(zhì)激素過多綜合征、Liddle綜合征。

圖2 低鉀血癥診斷流程

低鉀血癥不伴高血壓，包含多種遺傳性腎小管疾?。耗I小管酸中毒和范可尼綜合征，血碳酸氫根濃度降低；而Bartter綜合征、Gitelman綜合征，血碳酸氫根濃度升高。腎小管酸中毒是腎小管碳酸氫根重吸收障礙或腎小管泌氫障礙所致[3]。腎小管酸中毒遺傳方式包括常染色體顯性遺傳，也有隱性遺傳報(bào)道，突變基因有ATP6V1B1、ATP6V0A4、SLC4A1等。腎小管酸中毒為 4 種類型，其中Ⅰ型(遠(yuǎn)端腎小管酸中毒) 和Ⅱ型(近端腎小管酸中毒) 患者常表現(xiàn)出低血鉀、代謝性酸中毒、堿性尿，腎功能正常，血漿腎素活性及醛固酮水平均正常。腎小管酸中毒Ⅲ型即混合型，近端和遠(yuǎn)端腎小管均受累，臨床少見。Ⅳ型散發(fā)于成年人腎小管酸中毒患者，可表現(xiàn)為高血壓、低鉀血癥及尿鈣尿磷排泄增加、低血鈣、低血磷等鈣磷代謝異常，嚴(yán)重者可引起骨質(zhì)疏松、骨畸形、腎臟結(jié)石。該病可繼發(fā)于多種疾病[4-5]，本研究中發(fā)現(xiàn)1例腎小管酸中毒繼發(fā)于干燥綜合征。本病患者需終生服藥，服用枸櫞酸鉀可同時(shí)補(bǔ)鉀，碳酸氫鈉有加重低鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。 血碳酸氫根濃度升高的遺傳性腎小管疾病，包括Bartter綜合征及Gitelman 綜合征。Bartter綜合征是由腎臟髓袢升支粗段重吸收功能障礙導(dǎo)致的失鹽性腎小管病[6-7]。各年齡段均可發(fā)病，常于嬰兒及兒童期起病，50%在5歲以前發(fā)病。根據(jù)基因突變分為 5型:Ⅰ型致病基因?yàn)镾CL12A1，位于15q15～21。Ⅱ型致病基因?yàn)?KCNJ1，位于11q24～25。經(jīng)典型Ⅲ型早期腎功能多正常，未治療病例可出現(xiàn)腎功能下降，偶見發(fā)展為終末期腎病。Ⅲ型致病基因?yàn)镃LCNKB，位于1q36。伴感音性神經(jīng)耳聾型(Ⅳ型) 出生前發(fā)病，表型重，部分可進(jìn)展至腎衰竭，耳聾在出生后1個(gè)月即可出現(xiàn)。Ⅳ型致病基因?yàn)锽SND，位于1p31。Ⅴ型致病基因?yàn)镃ASR，位于3q13～21[8]。臨床主要表現(xiàn)為低血鉀、低血鈉、低血氯、代謝性堿中毒、尿鉀及尿氯排出增多，血漿腎素活性及醛固酮水平增高，無高血壓。Bartter綜合征血鎂常正常，患者尿Ca/Cr正常或增加[9-11]。Bartter綜合征有時(shí)出現(xiàn)甲狀旁腺激素水平上升[12]，Ⅱ型Bartter綜合征與Ⅳ型Bartter綜合征存在甲狀旁腺激素抵抗；Ⅴ型鈣敏感受體(CaSR)突變導(dǎo)致甲狀旁腺激素分泌減少和高鈣尿[13]。Gitelman綜合征又稱"家族性低鉀低鎂血癥"，與Bartter 綜合征是不同疾病，由腎臟遠(yuǎn)曲小管重吸收氯化鈉功能障礙所致的失鹽性腎小管疾病[14-16]。多于6歲以后起病。與Bartter綜合征不同，Gitelman綜合征患者有低尿鈣和低血鎂[9, 17-18]，部分患者血鎂和尿鈣正常。Gitelman綜合征為常染色體隱性遺傳，突變基因?yàn)镾LC12A3[19]。

綜上所述，遺傳性腎小管疾病大多為編碼腎小管通道蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)體、受體等的基因突變所致，導(dǎo)致低分子蛋白尿、水電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡，臨床表現(xiàn)為乏力、嘔吐、生長 發(fā)育落后、佝僂病、高(低)血壓等[20-21]。當(dāng)然，不同類型的遺傳性腎小管疾病具有各自不同的遺傳學(xué)和臨床特點(diǎn)，遺傳檢測可以幫助確診。對于懷疑遺傳性腎小管疾病患者應(yīng)該詳細(xì)詢問家族史，仔細(xì)查體，完善實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血生化、尿電解質(zhì)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及腎小管功能試驗(yàn)等來協(xié)助診斷。在深入理解遺傳性腎小管疾病致病機(jī)制的基礎(chǔ)上才能正確理解其臨床表現(xiàn)，并針對其致病機(jī)制給予恰當(dāng)治療。