束文娟,黎 璇,丁粵粵,陳 燁,王 波,嚴(yán)文華,呂海濤,孫 凌,黃 潔
(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科,江蘇 蘇州 215025)
Noonan綜合征(Noonan syndrome, NS)是一種先天性疾病,大多數(shù)病例為散發(fā)性,為常染色體顯性遺傳,基因突變是基本的病因。本文旨在通過1 例臨床病例介紹及其基因突變結(jié)果,結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析,為基因型和表型的相關(guān)性提供更多信息。
患兒女,四川開江人,2009年12月9日出生,1歲余時體檢發(fā)現(xiàn)心臟雜音,心臟彩超提示房間隔缺損15.9 mm,于4 歲時再次復(fù)查心臟彩超房間隔缺損18.8 mm,室間隔及左室肌增厚。于是行房間隔缺損外科修補術(shù)。術(shù)后第21天至3個月期間反復(fù)發(fā)作4 次房性心律失常(房性早搏,房性心動過速)(見圖1,圖2),口服“美托洛爾、地高辛”控制,此后未再發(fā)。長期卡托普利、美托洛爾口服。查體發(fā)現(xiàn)患兒身材矮小,體重低于同年齡30%標(biāo)準(zhǔn)差,頭發(fā)稀疏卷曲,前額寬大突出,高額弓,眼距寬,雙側(cè)眼裂向外下略傾斜,短鼻,鼻根寬,鼻尖飽滿,上唇飽滿呈噘嘴樣,蹼頸,雙側(cè)肘關(guān)節(jié)外翻。近期心臟彩超示房間隔缺損修補術(shù)后改變,室間隔及左室肌增厚,左室舒張功能下降,心律不齊(EF 75%)。家長因經(jīng)濟(jì)原因至近期才行基因檢查,患兒及其父母親簽署知情同意書后,均抽取外周血標(biāo)本行基因檢測,結(jié)果提示患兒攜帶RAF1基因c.770C>T(p.S257L)雜合變異,經(jīng)Sanger測序驗證,未在受檢者父母外周血中檢出,因此可能為新生變異。
圖1 24 h動態(tài)心電圖顯示房性心動過速Fig.1 Holter indicates atrial tachycadia
圖2 患兒12導(dǎo)聯(lián)心電圖顯示房性心律失常Fig.2 ECG indicates atrial arrhythmia
NS是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病,突變涉及Ras/MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)信號傳導(dǎo)途徑,發(fā)病率達(dá)1/1 000~1/2 500[1],最常見的四種基因為PTPN11(50%),SOS1(20%),RAF1(15%),KRAS(5%)[2],發(fā)病率無種族及性別差異[3]。NS臨床表型復(fù)雜,可累及多系統(tǒng),包括特殊面容:巨顱、頭發(fā)卷曲、眼瞼下垂、突眼、眼距增寬、弱視、鼻梁塌、耳廓低位、鄂弓深、小下頜、齒異常、頸蹼、后發(fā)際低等;骨骼畸形:雞胸,漏斗胸,脊柱側(cè)彎,肘外翻等;發(fā)育遲緩,學(xué)習(xí)困難,身材矮小,腎臟異常,淋巴管畸形和凝血功能障礙[4],合并心血管畸形者超過80%,以肺動脈狹窄和肥厚性心肌病最為常見,其次為房間隔缺損,合并肥厚性心肌病患者約占20%[1],心電圖表現(xiàn)為電軸左偏,左心前區(qū)R/S比異常,Q波異常,但合并心律失常少有報道。
Ras/MAPK通路調(diào)節(jié)細(xì)胞周期以及細(xì)胞生長、分化和衰老。RAF1編碼RAF1蛋白,該蛋白是Ras的下游產(chǎn)物,向下游MEK和ERK發(fā)出信號,增強(qiáng)MEK-ERK信號傳導(dǎo)[5]。RAF1由三個保守區(qū)(conserved region, CR)或結(jié)構(gòu)域(CR1、CR2和CR3)組成。CR1(殘基61-192)由外顯子2-7編碼,包含Ras結(jié)合結(jié)構(gòu)域和富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域。CR2(殘基251-266)由外顯子7編碼,作為調(diào)節(jié)性磷酸化位點而起作用,并且與包括殘基Arg256、Ser257、Ser259和Pro261的14-3-3蛋白相關(guān)。CR3(殘基333-625)由第10-17外顯子編碼,與14-3-3蛋白相互作用并編碼激活片段[6]。79%的RAF1基因突變發(fā)生在CR2結(jié)構(gòu)域,RAF1基因突變常見的臨床表現(xiàn)是多痣、頭顱增大,膀胱畸形、肥厚性心肌病和身材矮小,95%合并肥厚性心肌病[7],因RAF1的CR2結(jié)構(gòu)域中基因變異與NS中的肥厚性心肌病相關(guān),本例報道患兒攜帶RAF1基因c.770C>T(p.S257L)雜合變異正是位于CR2區(qū),臨床表現(xiàn)有心肌肥厚、身材矮小,前額寬大突出,但未見多痣和頭顱增大。RAF1基因突變更容易發(fā)生心臟畸形,除肥厚性心肌病外,房間隔缺損和室間隔缺損也較PTPN11,SOS1、KRAS等基因突變常見,而肺動脈狹窄較少見,而本例報道患兒正是合并房間隔缺損。此外,RAS-MAPK信號傳導(dǎo)途徑的激活還是癌癥發(fā)展的主要貢獻(xiàn)者之一,因此RAS相關(guān)基因突變病人患腫瘤的風(fēng)險增加。NS也與惡性腫瘤風(fēng)險增加有關(guān),患者具有血液惡性腫瘤的傾向,包括幼年單核細(xì)胞白血病[8],以及罕見的骨髓增生性疾病[9]。此外,還有幾種實體腫瘤與NS有關(guān)[10],然而報道的NS中癌癥的患病率相對其余RAS基因突變疾病低[11]。而本例患兒暫無并發(fā)腫瘤。
N S合并房性心律失常罕見報道,僅在Kobayashi等[12]報道的15 例NS病人中發(fā)現(xiàn)1 例房性心律失?;純?,同時伴有喂養(yǎng)困難和室間隔缺損。該患兒同樣為RAF1基因c.770C>T(p.S257L)變異。而本例報道患兒房間隔缺損外科修補術(shù)后出現(xiàn)房性心動過速。有文獻(xiàn)報道房間隔缺損患兒因左向右分流,容量負(fù)荷增加,心肌重構(gòu)、右房過度伸展等因素均可引發(fā)心房的電活動異常,房性心律失常發(fā)生較常見,關(guān)閉房間隔缺損可降低房性心律失常的患病率[13]。也有學(xué)者提出外科手術(shù)后,心房切開部位和房間隔缺損貼片的邊界可能出現(xiàn)折返性心房內(nèi)回路[14],或手術(shù)局部刺激、器械炎癥及手術(shù)瘢痕形成而引起術(shù)后房性心律失常[15]。手術(shù)局部刺激或器械炎癥引起房性心律失常多出現(xiàn)在術(shù)后極早期,大部分能自行恢復(fù),患兒房性心律失常系術(shù)后21 d才出現(xiàn),故而認(rèn)為與此點有關(guān)的可能性不大。而心房切開部位和房間隔缺損貼片的邊界出現(xiàn)折返性心房內(nèi)回路及手術(shù)瘢痕引起房性心律失常多反復(fù)發(fā)作,自愈可能性低,本例患兒術(shù)后3 個月后未再發(fā)生房性心律失常,故而認(rèn)為患兒房性心律失常與手術(shù)關(guān)系不大。同時,本例患兒術(shù)前無心律失常,術(shù)后出現(xiàn)心律失常,也不符合房間隔缺損血流動力學(xué)改變引起房性心律失常。因此,我們認(rèn)為,本例患兒房性心律失??赡芘cRAF1基因c.770C>T(p.S257L)變異有關(guān)。
綜上所述,NS是由一種RAS-MAPK信號傳導(dǎo)基因突變引起的疾病,多伴有不同嚴(yán)重程度的心血管疾病,本例患兒表現(xiàn)為房間隔缺損、房性心動過速和肥厚性心肌病,為我們提供了有關(guān)RAF1突變與臨床表型之間基因型-表型相關(guān)性的更多信息。