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    SOX與XELOX方案對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌患者血清腫瘤標(biāo)志物、生存期及耐受性的比較研究

    2021-06-10 05:20:36樊宏偉
    實(shí)用癌癥雜志 2021年5期
    關(guān)鍵詞:復(fù)發(fā)性生存期胃癌

    蔣 冬 孫 曉 樊宏偉

    胃癌作為消化系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤之一,目前仍以根治性外科手術(shù)為最有效的治療措施,但由于其流行病學(xué)多表現(xiàn)為早期診斷率、手術(shù)切除率、5年存活率低而根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高的“三低一高”特點(diǎn)[1],化療仍在胃癌治療策略中占據(jù)主導(dǎo)地位。對(duì)胃癌晚期患者而言,體質(zhì)狀況相對(duì)較差,綜合考慮器官功能、并發(fā)癥、安全性方面,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)與歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)均推薦采用口服氟尿嘧啶類與奧沙利鉑聯(lián)用方案[2],且其療效優(yōu)于三聯(lián)藥物方案。替吉奧與卡培他濱均屬于典型的口服氟尿嘧啶類藥物,可分別與奧沙利鉑聯(lián)合為SOX、XELOX方案,臨床已有多項(xiàng)研究對(duì)其各自療效、安全性進(jìn)行探討[3-5],然而二者臨床應(yīng)用效果缺乏對(duì)比。對(duì)此,本研究旨在探索SOX與XELOX方案對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌患者血清腫瘤標(biāo)志物、生存期及耐受性的影響差異,取得一定成果,現(xiàn)報(bào)告如下。

    1 材料與方法

    1.1 一般資料

    回顧性分析2017年1月至2019年3月期間,于我院接受治療的192例術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌患者臨床資料,采用SOX方案者納入S組(n=98),采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)方案者納入X組(n=94)。納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查與內(nèi)鏡活檢組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果均符合術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6];②年齡為40~80歲者;③手術(shù)至復(fù)發(fā)時(shí)間≤2年者;④預(yù)計(jì)生存期≥4個(gè)月者。排除標(biāo)準(zhǔn):①治療前血象或肝腎功能存在異常者;②合并精神疾病、意識(shí)障礙而無(wú)法配合治療者;③伴有其他部位惡性腫瘤或活動(dòng)性感染者;④對(duì)相關(guān)化療藥物有過(guò)敏反應(yīng)者;⑤改變治療方案或臨床資料不完整者。S組男性53例,女性45例;年齡為43~79歲,平均(63.81±9.26)歲;Ⅲa期11例,Ⅲb期33例,Ⅲc期36例,Ⅳ期18例;胃體部癌22例,胃竇癌47例,胃底賁門癌29例;乳頭狀腺癌41例,管狀腺癌29例,黏液腺癌18例,低分化腺癌10例;手術(shù)至復(fù)發(fā)時(shí)間為6~22個(gè)月,平均(15.75±4.31)個(gè)月。X組男性53例,女性41例;年齡為46~77歲,平均(64.12±8.87)歲;Ⅲa期4例,Ⅲb期36例,Ⅲc期39例,Ⅳ期15例;胃體部癌21例,胃竇癌43例,胃底賁門癌30例;乳頭狀腺癌41例,管狀腺癌26例,黏液腺癌19例,低分化腺癌8例;手術(shù)至復(fù)發(fā)時(shí)間為8~23個(gè)月,平均(15.94±4.20)個(gè)月。兩組一般臨床資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),后續(xù)觀測(cè)指標(biāo)具有可比性。

    1.2 方法

    S組予以替吉奧膠囊(生產(chǎn)企業(yè):山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司,規(guī)格:25 mg,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20080803)按體表面積給藥,體表面積<1.25 m2者服用40 mg/次,體表面積為1.25~1.5 m2者服用50 mg/次,體表面積>1.5 m2者服用60 mg/次,bid,早晚餐后溫水送服,d1~d14+注射用奧沙利鉑(生產(chǎn)企業(yè):齊魯制藥(海南)有限公司,規(guī)格50 mg,國(guó)藥準(zhǔn)字H20093167)130 mg/m2,稀釋于生理鹽水后2 h內(nèi)靜脈滴注完畢,d1,以21 d為1個(gè)化療周期。X組予以卡培他濱片(生產(chǎn)企業(yè):上海羅氏制藥有限公司,規(guī)格:500 mg,國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024),每次100 mg/m2,bid,早晚餐后溫水送服,d1~d14+注射用奧沙利鉑130 mg/m2,稀釋于生理鹽水后2 h內(nèi)靜脈滴注完畢,d1,以21 d為1個(gè)化療周期。兩組均常規(guī)給予止嘔、保肝藥物,持續(xù)隨訪至治療開(kāi)始后1年。

    1.3 觀察指標(biāo)

    于治療前及治療6個(gè)周期后,常規(guī)采集患者肘靜脈血樣,低溫下充分凝血并離心后,提取上層清液,分別采用糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)對(duì)應(yīng)試劑盒,經(jīng)由酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)測(cè)定上述物質(zhì)在血清中的濃度?;仡檭山M無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)情況并納入統(tǒng)計(jì)。

    1.4 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

    1.4.1版實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1,RECIST1.1)評(píng)估治療效果[7]。完全緩解(CR):靶病灶完全消失,病理淋巴結(jié)短徑<10 mm;部分緩解(PR):靶病灶長(zhǎng)徑總和減小>30%;疾病進(jìn)展(PD):靶病灶長(zhǎng)徑總和增大>20%,增大絕對(duì)值>5 mm,或出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定(SD):病灶直徑變化在PR、PD所述標(biāo)準(zhǔn)之間??陀^緩解率(ORR)=CR+PR。采用胃癌患者生活質(zhì)量問(wèn)卷(Quality of Life Questionnaire of Stomach 22(QLQ-STO22))評(píng)估生活質(zhì)量[8],通過(guò)對(duì)吞咽困難、疼痛、返流、焦慮等共22項(xiàng)問(wèn)題進(jìn)行評(píng)價(jià),每項(xiàng)問(wèn)題按對(duì)生活影響嚴(yán)重程度計(jì)為1~4分,滿分為88分,分?jǐn)?shù)越高則說(shuō)明生活質(zhì)量越差。采用不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0版(Version 4.0 of Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE v4.0)評(píng)估毒副反應(yīng)[9],針對(duì)最常見(jiàn)的胃腸道癥狀、血液和淋巴系統(tǒng)癥狀及手足綜合征進(jìn)行評(píng)級(jí),以1~4級(jí)表示“發(fā)現(xiàn)癥狀但無(wú)需治療”~“癥狀危及生命”,將3~4級(jí)定義為中重度毒副反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    數(shù)據(jù)均錄入SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理,分類變量以百分率的形式描述,無(wú)序分類變量組間比較根據(jù)理論頻數(shù)所處范圍,對(duì)應(yīng)選用Pearson卡方檢驗(yàn)、連續(xù)性校正卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn),有序分類變量采取Mann-Whitney U檢驗(yàn);連續(xù)變量先實(shí)施方差齊性與正態(tài)性檢驗(yàn),具備方差齊性且近似服從正態(tài)分布變量以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式描述,前者組間同期比較采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)不同時(shí)間比較采取配對(duì)樣本t檢驗(yàn);生存分析以Kaplan-Meier曲線描述,組間生存期比較采取Log Rank檢驗(yàn);上述檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)法,無(wú)特殊說(shuō)明均以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者治療效果比較

    治療6個(gè)周期后,兩組ORR與死亡率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

    表1 兩組患者ORR及死亡率比較(例,%)

    2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物及生活質(zhì)量比較

    治療6個(gè)周期后,兩組血清CA125、CA19-9、CEA水平均較治療前有顯著下降(P<0.05),而組間同期比較則均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組QLQ-STO22評(píng)分均較治療前有顯著下降,且S組明顯低于同期X組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

    表2 兩組患者治療前后血清CA125、CA19-9、CEA水平及QLQ-STO22評(píng)分比較

    2.3 兩組患者PFS比較

    S組中位PFS為281.0天(95%CI=253.088~308.912),與X組的247.0天(95%CI=157.374~336.626)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log Rank χ2=0.128,P=0.720),見(jiàn)圖1。

    圖1 兩組患者PFS比較

    2.4 兩組患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度比較

    治療6個(gè)周期內(nèi),兩組胃腸道癥狀、血液和淋巴系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重程度比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而S組手足綜合征嚴(yán)重程度明顯輕于X組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

    表3 兩組患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度比較/例

    3 討論

    由于早期診斷率較低,胃癌患者確診時(shí)通常已發(fā)展至中晚期,手術(shù)效果欠佳,術(shù)后轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)率均較高,預(yù)后不甚理想,因此采取有效的化療方案改善預(yù)后至關(guān)重要。

    鉑類化療藥物進(jìn)入細(xì)胞后發(fā)生水解,水合陽(yáng)離子可以共價(jià)鍵的形式緊密嵌合于多處DNA腺嘌呤與鳥(niǎo)嘌呤堿基之間特定位點(diǎn),造成脫氧核酸鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)及與蛋白大分子交聯(lián)結(jié)構(gòu)劇變,從而使其發(fā)生解旋、扭曲或斷裂[10],直接阻斷復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過(guò)程,最終促成細(xì)胞凋亡。其中第三代的奧沙利鉑化學(xué)結(jié)構(gòu)空間位阻相對(duì)第二代的卡鉑更大,抗腫瘤活性與抗腫瘤譜不完全相同,因此并未形成交叉耐藥性,加之其代謝動(dòng)力學(xué)模型中,分布相迅速而排出相緩慢,半衰期可達(dá)24 h[11],肝腎毒性較小且療效尚佳,尤其適合于身體狀況較差的晚期胃癌患者治療。本研究結(jié)果顯示,兩組近期療效、FPS均無(wú)顯著差異,這表明SOX與XELOX方案應(yīng)用于術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌均有一定療效,初步猜測(cè)認(rèn)為,由于卡培他濱與替吉奧均屬于5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)前體制劑的口服藥物,其抗腫瘤機(jī)制均有賴于5-Fu對(duì)RNA、蛋白質(zhì)合成過(guò)程的抑制作用,倘若二者生物利用度相仿,則對(duì)總體治療效果影響較小。有關(guān)學(xué)者得到與之不同的結(jié)論,發(fā)現(xiàn)晚期胃癌患者完成2個(gè)周期治療后,SOX方案可獲得47.6%總有效率,顯著高于XELOX方案的25.0%[12],由于本研究納入樣本量相對(duì)較大,治療周期數(shù)較多,并已開(kāi)展生存分析,統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在較強(qiáng)說(shuō)服力,但仍有待后續(xù)研究加以驗(yàn)證。

    腫瘤標(biāo)志物是當(dāng)代腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)與臨床檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)共同發(fā)展的前沿性成果,已逐漸在腫瘤篩查、早期診斷、療效判定、預(yù)后評(píng)估等方面發(fā)揮重要作用。相關(guān)研究表明,CA125檢測(cè)既往多應(yīng)用于卵巢癌診療工作,近年研究發(fā)現(xiàn)其也能反映出化道惡性腫瘤進(jìn)展趨勢(shì),由于除卵巢、輸卵管上皮細(xì)胞表面外,還大量分布于腹膜與胸膜間皮細(xì)胞表面[13],因此對(duì)胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有較高靈敏度。CA19-9則廣泛存在于胃腸道腫瘤細(xì)胞表面,且已證實(shí)術(shù)后其水平升高是胃癌復(fù)發(fā)的高危因素[14]。本研究發(fā)現(xiàn),兩組治療后血清CA125、CA19-9、CEA水平均出現(xiàn)顯著下降,但組間比較未見(jiàn)顯著性差異,提示兩種化療方案均能從本質(zhì)上控制術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌患者腫瘤生長(zhǎng),對(duì)改善預(yù)后有積極意義。邢瑞青等[15]認(rèn)為,CEA盡管在多種惡性腫瘤患者血清中表現(xiàn)出升高趨勢(shì),但對(duì)胃癌根治術(shù)后生存期、肝轉(zhuǎn)移率與復(fù)發(fā)率均有較高獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。

    卡培他濱轉(zhuǎn)化為5-Fu需經(jīng)由胞苷脫氨酶、羧酸酯酶及胸苷磷酸化酶依次作用[16],其中胸苷磷酸化酶在腫瘤細(xì)胞中豐富表達(dá)且酶活性較高,腫瘤細(xì)胞內(nèi)激活概率大,因此該藥物具有一定抗腫瘤靶向性,對(duì)藥物毒性進(jìn)可起到一定控制作用。替吉奧則是替加氟、吉美嘧啶與奧替拉西鉀以1∶0.4∶1摩爾比例制備的復(fù)合型藥物,前體物質(zhì)替加氟在肝臟經(jīng)由細(xì)胞色素P450加工成為5-Fu[17],吉美嘧啶則通過(guò)拮抗二氫嘧啶脫氫酶活性,抑制5-Fu分解代謝而維持有效生理作用濃度,而奧替拉西鉀則在口服后作用于消化系統(tǒng)內(nèi)乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶以避免5-Fu胃腸道毒副作用。本研究中,兩組下胃腸道癥狀、血液和淋巴系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重程度均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而S組手足綜合征嚴(yán)重程度明顯低于X組,且生活質(zhì)量明顯較好,這說(shuō)明SOX方案與XELOX方案控制毒副反應(yīng)效果均屬良好,但由于卡培他濱部分代謝產(chǎn)物可經(jīng)由汗腺排出,因而更易于富集與皮膚組織造成損害,最終觸發(fā)手足綜合征并使其加重,不利于改善患者生活質(zhì)量,故SOX方案安全性相對(duì)XELOX方案更為理想。該結(jié)論與多數(shù)臨床研究相符,為保障患者堅(jiān)持參與化療,通常以調(diào)整化療藥物劑量,加服維生素B6、維生素E、環(huán)氧化酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)特異性抑制劑或外用角質(zhì)層分離劑對(duì)其進(jìn)行緩解[18]。

    綜上所述,SOX方案與XELOX方案治療術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌療效均較為理想,二者對(duì)生存期延長(zhǎng)效果接近且對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平減低幅度相當(dāng),但SOX方案安全性相較于XELOX方案更佳,對(duì)改善患者生活質(zhì)量有一定幫助。

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