動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)多發(fā)性骨髓瘤骨代謝指標(biāo)的臨床意義

蕭杏賢，劉 德，姜朝暉

（江門市中心醫(yī)院血液內(nèi)科 廣東 江門 529000）

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是漿細(xì)胞惡性增生性疾病中最常見的一種類型，惡性漿細(xì)胞過度增殖致血或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白（M蛋白）或輕鏈、重鏈，引起成骨和溶骨失去平衡、骨骼破壞、骨質(zhì)疏松、病理性骨折和高鈣血癥等并導(dǎo)致相應(yīng)器官和組織的損傷，導(dǎo)致骨髓瘤骨?。∕BD），文獻(xiàn)報(bào)道，在疾病的進(jìn)程中大約90%的患者會(huì)出現(xiàn)程度不等的骨病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。國(guó)內(nèi)外近年來對(duì)多發(fā)性骨髓瘤骨病的研究逐漸增多，但尚未形成普遍共識(shí)，現(xiàn)將我院近1年余來的40例初治MM患者骨病及骨代謝指標(biāo)總結(jié)如下，并探討其臨床意義。

1.資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取江門市中心醫(yī)院血液科2018年5月—2019年12月收治的多發(fā)性骨髓瘤患者40例，其中男性22例，女性18例，年齡49～80歲；所有患者均入院常規(guī)行骨代謝指標(biāo)檢測(cè)，并于化療后第1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月分別復(fù)查上述指標(biāo)；按照骨病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為骨病較輕的A組和骨病較重的B組；以常規(guī)按期入院隨訪的方式，隨訪時(shí)間為6個(gè)月；根據(jù)化療是否有效再分為化療有效組和化療無效組（按IMWG國(guó)際療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，達(dá)到部分緩解及其以上視為有效，未達(dá)部分緩解的視為無效）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）排除合并其他腫瘤性疾??；（3）患者自愿簽署化療同意書；（4）生命體征穩(wěn)定，無危及生命的重大的心肺系統(tǒng)疾病及感染性疾病；（5）預(yù)期壽命大于6個(gè)月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不能耐受和/或拒絕化療；（2）嚴(yán)重的感染性疾病，感染性休克，生命體征不穩(wěn)定；（3）5年內(nèi)因其他腫瘤接受過放化療；（4）合并活動(dòng)性結(jié)核、HIV。

1.4 多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)

多發(fā)性骨髓瘤患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)（按照國(guó)際骨髓瘤工作組2017年修訂標(biāo)準(zhǔn)）[3]（檢查包括骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，血清蛋白電泳、免疫固定電泳，X線平片，進(jìn)行DS分期評(píng)分，ISS分期評(píng)分及療效評(píng)價(jià)）。

1.5 骨髓瘤骨病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)影像學(xué)改變：主要依據(jù)X線片，部分同時(shí)加做計(jì)算機(jī)體層掃描（CT）、核磁共振（MRI）或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）等對(duì)骨病進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)，0級(jí)為無骨病變，1級(jí)為彌漫性骨質(zhì)疏松，2級(jí)為1個(gè)解剖學(xué)部位的1個(gè)或多個(gè)溶骨性損害，3級(jí)為多個(gè)解剖學(xué)部位的多個(gè)溶骨性損害，4級(jí)為嚴(yán)重溶骨性損害并發(fā)病理性骨折[4]。

1.6 治療方案

根據(jù)患者病情、治療意愿及家庭經(jīng)濟(jì)情況，所有患者均接受化療，方案包括含硼替佐米的新藥方案（PD、PAD、PCT等）以及不含硼替佐米的傳統(tǒng)化療方案（M2,VMCP、CTD、COP等），至少接受4個(gè)療程；所有患者每個(gè)療程化療前均使用二磷酸鹽制劑。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按IMWG國(guó)際療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，達(dá)到部分緩解及其以上視為有效，未達(dá)部分緩解的視為無效[5]。

1.8 骨代謝指標(biāo)的檢測(cè)

所有患者于初診、化療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月抽血送我院檢驗(yàn)科行血清OC、TPINP、β-CTX三項(xiàng)指標(biāo)水平檢測(cè)；

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，主要統(tǒng)計(jì)方法為正態(tài)分布和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 40例患者中骨病較輕的A組（0～2級(jí)）14例，骨病較重的B組（3～4級(jí)）26例；治療前A組患者中骨代謝指標(biāo)異常者12例，B組骨代謝指標(biāo)異常者25例，且B組血清平均OC、TPINP、β-CTX水平均明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月，A、B兩組患者3個(gè)指標(biāo)與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，A、B兩組患者之間3個(gè)指標(biāo)比較多數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同骨病級(jí)別患者治療前后骨代謝標(biāo)志物的變化（ ± s，ng/mL）

表1 不同骨病級(jí)別患者治療前后骨代謝標(biāo)志物的變化（ ± s，ng/mL）

注：A組：骨病分級(jí)0～2級(jí)；B組：骨病分級(jí)3～4級(jí)；OC：骨鈣素；TPINP：總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽；β-CTX:β膠原特殊序列；a: P＜0.05；b: P＞0.05

時(shí)間 OC tPINP A組（n=14） B組（n=26） A組（n=14） B組（n=26）治療前 26.71±4.17 29.24±3.61a 43.41±3.21 60.95±4.25a治療后1個(gè)月 23.19±4.23 27.12±3.10a 34.04±3.56 59.03±4.16a 3個(gè)月 22.95±4.12 22.81±3.58b 39.31±4.01 47.31±4.27a 6個(gè)月 16.95±4.36 12.73±4.25a 32.33±3.89 49.75±4.32a時(shí)間 β-CTX A組（n=14） B組（n=26）治療前 0.45±0.07 0.89±0.06a治療后1個(gè)月 0.18±0.08 0.28±0.03a 3個(gè)月 0.19±0.07 0.26±0.05a 6個(gè)月 0.21±0.06 0.23±0.07b

2.2 40例患者中化療有效組（PR及以上）29例，化療無效組（未達(dá)PR）11例，化療有效組與化療無效組在治療前3個(gè)指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；化療6個(gè)月療程后，兩組患者3個(gè)指標(biāo)少數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，多數(shù)有顯著差異。見表2。

表2 不同療效患者治療前后骨代謝標(biāo)志物的變化（ ± s，ng/mL）

表2 不同療效患者治療前后骨代謝標(biāo)志物的變化（ ± s，ng/mL）

注：有效：PR及以上；無效：PR以下；bP＞0.05，aP＜0.05。

時(shí)間 OC/（ng·mL-1） tPINP/（ng·mL-1）有效（n=29） 無效（n=11） 有效（n=29） 無效（n=11）治療前 29.77±3.17 28.21±3.41b 53.28±3.96 51.35±3.55b治療后1個(gè)月 24.16±3.23 27.42±3.24a 43.56±3.17 58.17±3.16a 3個(gè)月 21.92±3.12 23.41±3.25b 40.79±4.12 49.01±4.07a 6個(gè)月 19.81±4.31 17.13±4.03b 40.12±3.59 47.17±4.12a時(shí)間 β-CTX有效（n=29） 無效（n=11）治療前 0.49±0.09 0.53±0.05b治療后1個(gè)月 0.26±0.05 0.38±0.04a 3個(gè)月 0.18±0.03 0.29±0.06a 6個(gè)月 0.21±0.08 0.25±0.07b

3.討論

骨髓瘤骨病是最常見靶器官損害，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率在67.9%～95.5%不等，多發(fā)性骨髓瘤骨病的發(fā)生主要是骨髓瘤細(xì)胞合成并分泌多種細(xì)胞因子激活破骨細(xì)胞，抑制成骨細(xì)胞，導(dǎo)致破骨及成骨比例失衡所致，研究發(fā)現(xiàn)，既往的X線檢查可能漏診部分骨病患者，隨著MR及PET/CT等檢查的開展，骨髓瘤骨病檢出率有所提高，而骨代謝指標(biāo)異常是骨髓瘤骨病診斷的重要提示[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，骨病嚴(yán)重程度與骨代謝指標(biāo)之間存在明顯相關(guān)性，骨病嚴(yán)重程度較重的B組骨代謝指標(biāo)明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但B組患者中有1例治療前骨代謝指標(biāo)正常，提示并非骨代謝指標(biāo)陰性患者就無骨病發(fā)生，亦有文獻(xiàn)報(bào)道部分患者有影像學(xué)骨病改變但是骨代謝指標(biāo)并未見顯著異常，可能與骨髓瘤骨病的局灶發(fā)病有關(guān)，另有研究表明，骨代謝指標(biāo)異?？稍缬谟跋駥W(xué)骨病發(fā)生，可能提示臨床監(jiān)測(cè)骨代謝指標(biāo)可預(yù)測(cè)病情進(jìn)展及骨病的發(fā)生，對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤的早期診斷和篩查可能有一定意義[4]。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，骨代謝指標(biāo)異常的程度與患者對(duì)化療效果無明顯相關(guān)性，與部分文獻(xiàn)報(bào)道相符，但仍有報(bào)道顯示骨病分級(jí)越高療效越差，可能與患者就診時(shí)間較遲、骨質(zhì)破壞過重、化療耐受性差以及和其他臟器并發(fā)癥逆轉(zhuǎn)難度增大有關(guān)[7]。對(duì)于不同分級(jí)骨病患者生存期是否存在差異，目前相關(guān)研究甚少，尚無相關(guān)結(jié)論。

綜上所述，骨代謝標(biāo)志物可用于初診時(shí)骨病嚴(yán)重程度評(píng)估及骨病治療效果監(jiān)測(cè)，值得臨床觀察應(yīng)用，骨病嚴(yán)重程度可反映腫瘤負(fù)荷大小，但并不影響患者的化療效果。未來可側(cè)重于骨代謝的分子機(jī)制及成骨方面的相關(guān)研究。