白細(xì)胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎療效的Meta分析

隆政達(dá)，陳麗君

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

0 引言

鼻咽癌在頭頸部腫瘤中的發(fā)病居首位，全世界每10萬人中有15-50人發(fā)病[1]，每年大約報(bào)告80000個(gè)新病例，占所有癌癥的0.7%[2]，每年約有5萬人死于鼻咽癌[3]。其在中國南部和東南亞高發(fā)，2012年，71%的新發(fā)鼻咽癌病例發(fā)生在這些地區(qū)[4]。作為嚴(yán)重威脅我國南部地區(qū)的人民健康和生命的頭頸部惡性腫瘤，鼻咽癌已經(jīng)成為我國健康領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。鼻咽癌具有侵襲性的自然局部病史，并且具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)[5]。單純放療或聯(lián)合化療是鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，5年生存率在59%-85%之間[6]。在放化療同時(shí)也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損傷，口腔黏膜炎是鼻咽癌放化療常見的并發(fā)癥[7]?？谇火つぱ讖?qiáng)烈損害生活質(zhì)量的同時(shí)，還會(huì)引起強(qiáng)烈的疼痛，甚至導(dǎo)致飲食和吞咽等基本生理需求的問題[8]。化療引起的口腔黏膜炎發(fā)生在化療開始后的3-5天內(nèi)，7-14天達(dá)到高峰[9]，化療還可通過降低免疫力和損害黏膜完整性加重黏膜炎，使患者容易合并感染[10]。一般來說，90%以上的頭頸部腫瘤患者接受放療和/或化療的患者會(huì)發(fā)生口腔黏膜炎，然而鼻咽癌的患者口腔黏膜炎的發(fā)生率甚至可能比頭頸部腫瘤患者還高[11]。過去已有研究表明，白細(xì)胞介素11對(duì)治療鼻咽癌放化療導(dǎo)致的口腔黏膜炎有效，但是缺乏更高質(zhì)量，大樣本數(shù)據(jù)的證實(shí)；臨床上安全而有效的藥物對(duì)疾病的恢復(fù)至關(guān)重要，它可以及早的提高鼻咽癌患者的生活質(zhì)量。目前在治療放化療所致的口腔黏膜炎藥物呈多樣性，至今還沒有任何標(biāo)準(zhǔn)的、快速、針對(duì)的藥物治療的方案。因此，本研究旨在通過Meta分析的方法，評(píng)價(jià)白細(xì)胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎的效果,希望能夠在今后可以更好的發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎的優(yōu)勢(shì)和不足，提高鼻咽癌患者的生活質(zhì)量；同時(shí)為醫(yī)護(hù)人員治療及護(hù)理鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎提供理論參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、百度學(xué)術(shù)、PubMed、EMBASE、Cochrance Library等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中截止至2020年9月20日全部有關(guān)的白細(xì)胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎癥狀隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)整。中文檢索詞：鼻咽癌、放射治療、白細(xì)胞介素11、口腔黏膜炎、隨機(jī)對(duì)照；英文檢索詞：Nasopharyngeal carcinom, Radiation therapy，Interleukin11，Oral mucositis，Randomizedcontrolled。對(duì)有關(guān)的白細(xì)胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎癥狀隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行Meta分析。檢索時(shí)間為建庫至2020年9月20日。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）國內(nèi)外公開發(fā)表的論文，排除會(huì)議學(xué)位、論文；（2）研究類型包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、樣本量≥20例的病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);語種設(shè)定為中文，英文；（3）研究對(duì)象為確診的鼻咽癌患者,年齡大于或等于18歲；（4）干預(yù)措施，實(shí)驗(yàn)組為使用白細(xì)胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎，包括漱口方式和霧化方式。對(duì)照組采用積極對(duì)照、常規(guī)對(duì)照等；（5）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：口腔黏膜的反應(yīng)治療效果（口腔黏膜的反應(yīng)治療愈合情況）；次要結(jié)局指標(biāo)：咀嚼吞咽功能評(píng)分、疼痛評(píng)分、不良事件的發(fā)生率、依從性、滿意率、口腔黏膜的反應(yīng)嚴(yán)重程度（口腔黏膜損傷情況）、視覺模擬疼痛評(píng)分法、口腔黏膜出現(xiàn)損傷到愈合時(shí)間、食欲改善情況。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）病例報(bào)告、綜述、會(huì)議及學(xué)位論文；（2）疑似鼻咽癌的病例；（3）無法獲得全文或原始數(shù)據(jù)的文章；（4）描述臨床特征的研究；（5）無有效數(shù)據(jù)的研究。

1.3 數(shù)據(jù)的提取和分析

按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。納入的文獻(xiàn)提取以下內(nèi)容：文獻(xiàn)作者、發(fā)表年份、實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施、對(duì)照組干預(yù)措施、實(shí)驗(yàn)組人數(shù)、對(duì)照組人數(shù)，結(jié)局指標(biāo)、干預(yù)頻率等構(gòu)成。使用預(yù)先設(shè)置的提取表格提取納入文獻(xiàn)的一般特征和研究結(jié)果并對(duì)其進(jìn)行綜述。數(shù)據(jù)提取結(jié)果如有分歧征求第3名研究人員意見確認(rèn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制

采用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚。所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)信息由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行，數(shù)據(jù)信息摘錄完成后，意見不一致時(shí)討論或參考第3名研究人員的意見決定。評(píng)價(jià)具體內(nèi)容包括:隨機(jī)分配方法、分配方案隱蔽、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的不完整性、選擇性報(bào)道研究結(jié)果及其他偏倚來源。每項(xiàng)以“低偏倚”“不清楚”“高偏倚”進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究結(jié)果如果完全滿足上述全部標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的風(fēng)險(xiǎn)最小，為 A 級(jí)質(zhì)量等級(jí); 部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為中度，為 B 級(jí)質(zhì)量等級(jí); 完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為高度，為 C 級(jí)質(zhì)量等級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1，I2≤50%,表示各研究結(jié)果間存在同質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。反之,若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，則（P＜0.1，I2＞50）,分析導(dǎo)致異質(zhì)性的因素，無法消除異質(zhì)性的文獻(xiàn)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，P值定為0.10，并用I2判斷異質(zhì)性大小。本次研究的7篇文獻(xiàn)，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=39%＜50%，且Q檢驗(yàn)的P=0.00001＜0.5，提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以選擇固定效應(yīng)進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫獲得相關(guān)文獻(xiàn)（n=166），使用Noteexpress軟件排除重復(fù)文獻(xiàn)剔剩余40篇；經(jīng)閱讀全文剩余 16篇；依照納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入 7篇，其中 RCT 研究7篇，N-RCT 研究 0篇，回顧性隊(duì)列研究0篇，回顧性病例系列研究 0篇，總計(jì)病例數(shù)620例。具體篩選流程見下圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 白細(xì)胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎癥狀療效的Meta分析見表1，表2。

表1 文獻(xiàn)基本資料

2.3 固定效應(yīng)的Meta分析結(jié)果

7個(gè)研究匯總的95%置信區(qū)間為4.67-13.12，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，I2=39%，提示本研究具有較好的同質(zhì)性。Z=7.81，P=0.00001＜0.05，提示白細(xì)胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎的黏膜治愈有效人數(shù)是優(yōu)于對(duì)照組的。具體情況見以下文獻(xiàn)森林圖2。

2.4 偏倚檢驗(yàn)

通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，從納入研究文獻(xiàn)漏斗圖3可以清晰看到兩側(cè)基本對(duì)稱，意味著存在發(fā)表偏倚可能性較小。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

圖2 文獻(xiàn)森林圖

圖3 文獻(xiàn)漏斗圖

對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量的方法學(xué)評(píng)估結(jié)果：在圖（2）納入的7項(xiàng)研究均為B級(jí)，均報(bào)道了治療的有效性，7項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。有1篇采取了數(shù)字分配法，其余均為描述采用分配隱藏不清楚的方法。盡管在這個(gè)研究中，對(duì)患者和結(jié)果測量者實(shí)施盲法是可以實(shí)現(xiàn)的，但僅有1個(gè)研究對(duì)結(jié)果測量者實(shí)施單盲法，其余研究對(duì)患者和結(jié)果測量者均未實(shí)現(xiàn)盲法或作具體說明。1個(gè)研究報(bào)告有失訪或退出，但尚未進(jìn)入最后的數(shù)據(jù)處理，該研究不存在不完整數(shù)據(jù)偏倚的高度可能性。

3 討論

3.1 白細(xì)胞介素11療效對(duì)比維生素 C聯(lián)合維生素B12療效

已往研究表明，維生素C具有抗氧化功能以及清除機(jī)體氧自由基，促進(jìn)傷口組織的修復(fù)，增強(qiáng)黏膜屏障防御功能；維生素B12具有治療口腔黏膜炎以及促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)和再生的功效。納入的文獻(xiàn)中[12-14,16]均證實(shí)了白細(xì)胞介素11含漱液對(duì)預(yù)防放射性黏膜炎和治療黏膜炎疼痛方面比維生素C與維生素B12混合的含漱液或單純的維生素B12含漱液更有效，使用白細(xì)胞介素11含漱液可減少因黏膜炎而中斷放療的次數(shù)。

3.2 白細(xì)胞介素11療效對(duì)比地塞米松混合含漱液療效

文獻(xiàn)的[15,17]均證實(shí)了白細(xì)胞介素11優(yōu)于地塞米松混合含漱液治療口腔黏膜炎，而這兩項(xiàng)研究也表明，使用地塞米松混合含漱液可加快黏膜愈合速度，因此今后我們可否優(yōu)先考慮白細(xì)胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎或者考慮多種藥物協(xié)同效應(yīng)。不過最終我們選擇哪一種，一切都要以病人中心，進(jìn)一步增強(qiáng)藥物抗炎效果與黏膜自我修復(fù)能力，減輕患者疼痛。

3.3 白細(xì)胞介素11療效對(duì)比抗生素療效

文獻(xiàn)[17,18]證實(shí)了白細(xì)胞介素11與生理鹽水霧化吸入均優(yōu)于抗生素類治療口腔黏膜炎。過去已有研究表明，抗生素可有效治療放化療期間嚴(yán)重放射性黏膜炎，但可能對(duì)鼻咽癌患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響，比如長期使用抗生素會(huì)降低機(jī)體免疫力，破壞口腔細(xì)菌群[19]，增加多重耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[20]。因?yàn)槲覀冎?，癌癥和抗癌治療已經(jīng)大大削弱了癌癥患者的免疫力，這種對(duì)自然保護(hù)屏障的破壞導(dǎo)致病原微生物的定植[21]。因此如非必要或者找不出敏感菌來源不建議使用抗生素預(yù)防或治療口腔黏膜炎。

3.4 白細(xì)胞介素11霧化治療和含漱治療療效對(duì)比

文獻(xiàn)[12-14]使用白細(xì)胞介素11霧化治療，文獻(xiàn)[15-18]使用白細(xì)胞介素11含漱治療，因觀察及實(shí)施白細(xì)胞介素11治療的時(shí)間，實(shí)施干預(yù)次數(shù)、劑量、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、治療環(huán)境不同，這都可能影響白細(xì)胞介素11產(chǎn)生效果的時(shí)間或者影響我們?cè)u(píng)估白細(xì)胞介素11產(chǎn)生的效果最快速度及最佳時(shí)間。根據(jù)本文結(jié)果我們還無法得知白細(xì)胞介素11產(chǎn)生效果的最快速度，最佳時(shí)間，白細(xì)胞介素11是霧化治療和含漱治療的方式上存在那些具體特殊優(yōu)勢(shì)。未來如果有機(jī)會(huì)，我們希望能夠不斷深入思考并解決這些問題。

3.5 白細(xì)胞介素11治療產(chǎn)生療效的時(shí)間需要耐心

長期存在的口腔黏膜癥狀增加了護(hù)理和康復(fù)的難度，需要做到持續(xù)觀察和治療，在7項(xiàng)使用白細(xì)胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎癥狀的研究中，有以整個(gè)放療期作為觀察時(shí)間，才觀察到顯著的益處。應(yīng)鼓勵(lì)那些使用白細(xì)胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎患者培養(yǎng)這樣一種期望，即減少癥狀發(fā)生的有害因素，增加規(guī)律練習(xí)的時(shí)間，而且在癥狀改善之前，他們需要耐心和信心。

4 局限性

本研究尚存在以下不足：首先，有研究表明，口腔黏膜炎的發(fā)展和恢復(fù)也與諸如患者的類型、性別與吸煙、糖尿病、牙科疾病、腫瘤分期、化療、靶向治療、放療的劑量、放化療時(shí)間等其它相關(guān)因素有關(guān)[8,11]。我們還需知道早期診斷、治療護(hù)理及定期隨訪在減少鼻咽癌放化療并發(fā)癥方面可以發(fā)揮巨大的作用。納入研究因鼻咽癌患者的疾病分期、放射治療方式、放化療方式，照射劑量、照射間隔時(shí)間、合并癥、觀察時(shí)間、干預(yù)時(shí)長、干預(yù)開始時(shí)間、干預(yù)的頻率及間隔等未作具體說明或統(tǒng)一，同時(shí)因?qū)嵤┧幬锔深A(yù)的個(gè)體或機(jī)構(gòu)不同，實(shí)施的具體方法，評(píng)價(jià)方法帶有一定主觀性等差異，這些都可能影響最終的Meta分析結(jié)果。在今后的研究中建議加強(qiáng)對(duì)相關(guān)醫(yī)護(hù)人員的培訓(xùn)，包括使用方法和數(shù)據(jù)記錄等，考核合格再進(jìn)行該項(xiàng)調(diào)查研究操作。其次，本研究以陳佳群等[17]試驗(yàn)滿意率人數(shù)、李功華等[16]進(jìn)食無影響人數(shù)，羅鵬輝等[15]兩組Ⅳ級(jí)口腔黏膜未發(fā)生率人數(shù)等信息作為相應(yīng)的黏膜治療愈合有效人數(shù)，該過程可能導(dǎo)致研究間異質(zhì)性的出現(xiàn)，從而降低該結(jié)論的可靠性。最后，納入文獻(xiàn)是否雙盲不清晰，由于臨床所涉及病例的特殊性、患者及家屬的接受程度以及倫理學(xué)相關(guān)考量，臨床實(shí)踐中難以做到患者、干預(yù)者的雙盲研究。由于本研究存在以上不足，希望在今后進(jìn)行相關(guān)的臨床研究時(shí)注意試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施的嚴(yán)謹(jǐn)性，做出高質(zhì)量,標(biāo)準(zhǔn)化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),以便更全面地分析以白細(xì)胞介素11系統(tǒng)治療的有效作用，為臨床護(hù)理工作提供更多可靠證據(jù)。此外我們還需要綜合考慮各個(gè)方面，包括基因組學(xué)和其它生理、心理、環(huán)境和倫理以及個(gè)人的生活方式等因素，隨時(shí)看到鼻咽癌患者周圍的環(huán)境的變化，這樣才能為鼻咽癌患者放化療所致的口腔黏膜炎提供真正有效信息和健康見解。同時(shí)建議在臨床藥物療效觀察過程評(píng)價(jià)臨床其它護(hù)理路徑的實(shí)施對(duì)患者的影響，如對(duì)患者的常規(guī)護(hù)理、心理護(hù)理技能是否有所提升、對(duì)口腔黏膜炎知識(shí)的掌握是否有所提高。最后應(yīng)制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的干預(yù)方案，并嚴(yán)格執(zhí)行，為患者提供優(yōu)質(zhì)服務(wù)。

5 小結(jié)

綜上所述，采用白細(xì)胞介素11治療放化療所致的口腔黏膜炎均優(yōu)于其它藥物方法，體現(xiàn)在治療滿意率、降低疼痛感、促進(jìn)咀嚼功能及口腔黏膜恢復(fù)方面。臨床上可根據(jù)科室安排和患者的特殊情況盡早選擇白細(xì)胞介素11并推廣使用。但由于納入研究數(shù)量較少、質(zhì)量普遍均為中等，且存在一定的異質(zhì)性，故建議進(jìn)一步開展高質(zhì)量、大樣本、多中心的研究，研究，尤其是注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。