脂肪組織原位炎癥與代謝

葉豐卉 晉紅中

100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

·綜述·

脂肪組織原位炎癥與代謝

葉豐卉 晉紅中

100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

研究認(rèn)為，肥胖和代謝綜合征是一種慢性炎癥狀態(tài)，與急性炎癥的組織破壞、清除不同，慢性代謝性炎癥更多表現(xiàn)為營養(yǎng)攝取和代謝障礙，通常不伴全身炎癥反應(yīng)［1］。體脂即體內(nèi)脂肪重量占體重的比例，體脂增高的人，即使體質(zhì)指數(shù)（BMI）正常，其代謝綜合征發(fā)病率也較正常人明顯增高［2］。因此，脂肪組織在肥胖和胰島素抵抗的發(fā)病中起重要作用。目前認(rèn)為，其主要機制為脂肪組織的炎癥分子信號與其代謝分子信號密切相關(guān)。脂肪細胞通過腫瘤壞死因子受體、Toll樣受體等通路，引發(fā)細胞內(nèi)炎癥信號系統(tǒng)的級聯(lián)激活。這些通路中的IκB激酶β，核因子活化B細胞κ輕鏈增強子（NF?κB），c?jun氨基末端激酶和轉(zhuǎn)錄激活蛋白1等信號通路分子可以抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制糖、脂代謝，產(chǎn)生胰島素抵抗。而抑炎的信號通路可以直接激活胰島素信號，或間接抑制促炎通路保持胰島素的敏感性［3］。

一、脂肪組織及脂肪細胞分類

脂肪組織主要分為白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪中35%～70%的細胞為白色脂肪細胞，其余為脂肪前體細胞、間葉干細胞、免疫細胞等。白色脂肪細胞為圓形巨細胞，主要以甘油三酯的形式儲能，同時作為內(nèi)分泌系統(tǒng)的一部分，產(chǎn)生和釋放超過600種具有生物活性的細胞因子，統(tǒng)稱為脂肪因子［4］。這些脂肪因子在脂肪組織內(nèi)調(diào)節(jié)脂肪的生成代謝、免疫細胞的募集以及炎癥反應(yīng)，在肝臟、肌肉、免疫系統(tǒng)等靶器官調(diào)節(jié)食欲、能量代謝、全身炎癥反應(yīng)等［4］。棕色脂肪主要由棕色脂肪細胞構(gòu)成，后者呈多邊形，具有豐富的線粒體，其主要功能是產(chǎn)熱和消耗能量。其中線粒體蛋白解偶聯(lián)蛋白1（UCP?1）在ATP產(chǎn)生過程中解偶聯(lián)氧化呼吸鏈?zhǔn)钱a(chǎn)熱的主要機制。棕色脂肪在嬰幼兒體內(nèi)較豐富，在成人體內(nèi)相對退化。

白色和棕色脂肪細胞均由間葉細胞發(fā)育而來，由肌細胞生成相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（Myf5）決定發(fā)育方向。Myf5+細胞可發(fā)育成棕色脂肪細胞和肌細胞。近年研究發(fā)現(xiàn)［5］，白色脂肪中存在一些具有產(chǎn)熱潛能的脂肪細胞，稱為米色脂肪細胞，其形態(tài)與棕色脂肪細胞類似，但似乎來源于白色脂肪中的脂肪前體細胞等，且不表達Myf5。米色脂肪細胞在正常情況下產(chǎn)生少量UCP?1，但在機體受到寒冷刺激或運動后，產(chǎn)生大量UCP?1而產(chǎn)熱［6］。動物實驗證明［6］，棕色∕米色脂肪的代謝和增生可以預(yù)防攝入增加造成的肥胖和代謝綜合征，具體機制并不清楚。

二、白色脂肪的炎癥與代謝

目前認(rèn)為與代謝綜合征關(guān)系最密切的脂肪組織莫過于白色脂肪組織。脂肪組織局部炎癥反應(yīng)可以消化自噬死亡的脂肪細胞，為新細胞的生成和細胞外基質(zhì)的重構(gòu)創(chuàng)造條件。因此，脂肪組織的炎癥反應(yīng)并不一定都是有害的，比如在營養(yǎng)過剩的情況下，局部炎癥反應(yīng)可以防止血液中脂質(zhì)成分增多和異位脂質(zhì)沉積（如沉積在肝臟、肌肉、胰島B細胞）。節(jié)食小鼠體內(nèi)的白色脂肪組織可以快速、一過性募集巨噬細胞，發(fā)生脂質(zhì)溶解，提高循環(huán)游離脂肪酸的濃度，為肝臟提供代謝原料、提高肝酶活性、促進肝糖原生成［7］。在營養(yǎng)狀況不良和體重減輕時，脂肪組織如何募集巨噬細胞以及巨噬細胞對脂質(zhì)溶解的調(diào)節(jié)機制目前并未明確。然而，一旦營養(yǎng)攝入超過機體健康炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)能力時，就會導(dǎo)致脂肪細胞的肥大、脂肪組織增生以及脂肪的異位沉積。抑制機體的全身炎癥反應(yīng)會抑制脂肪生長，也會導(dǎo)致異位脂質(zhì)沉積和代謝障礙［8］，其后果就是肥胖、脂質(zhì)代謝異常、胰島素抵抗，即代謝綜合征發(fā)生。

三、白色脂肪組織中的免疫細胞

脂肪中浸潤的炎癥細胞數(shù)量和類型在某種程度上決定了脂肪的代謝活性。如內(nèi)臟脂肪中的炎癥細胞比例高于皮下脂肪，其代謝活性較強。白色脂肪組織中的免疫細胞具有器官特異性，這些細胞包括CD4+、CD8+T淋巴細胞、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）、恒定自然殺傷T細胞（iNKT）、B淋巴細胞、肥大細胞，嗜酸性粒細胞及巨噬細胞等，其中替代激活的巨噬細胞、iNKT及Treg細胞在其他組織中非常罕見。

1.巨噬細胞：Weisberg等［9］發(fā)現(xiàn)在肥胖小鼠及肥胖者的脂肪組織中，巨噬細胞含量均增加，并與肥胖程度呈正比，這一發(fā)現(xiàn)開始了肥胖相關(guān)炎癥反應(yīng)研究的新篇章。根據(jù)巨噬細胞表面的分子和分泌功能將其分為M1（經(jīng)典型）、M2（替代激活型）及其他未知亞群。M1細胞可被干擾素γ（IFN?γ）和脂多糖激活，分泌促炎性細胞因子，包括腫瘤壞死因子α（TNF?α）、白細胞介素1β（IL?1β）、IL?6及單核細胞趨化因子蛋白1（MCP?1）。相反，M2細胞與抑炎反應(yīng)有關(guān)，可由IL?14、IL?13、IL?10等因子激活，產(chǎn)生抗炎性細胞因子IL?10和IL?1受體拮抗劑（IL?1Ra）等，從而抑制炎癥反應(yīng)。健康的白色脂肪組織主要通過M2細胞的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）依賴機制執(zhí)行免疫監(jiān)視，調(diào)控細胞外基質(zhì)重構(gòu)，維持對胰島素的敏感性。體重增加可誘導(dǎo)脂肪細胞產(chǎn)生MCP?1、IL?8等促炎趨化因子及趨化因子配體2（CCL?2）和CCL?5，從而募集循環(huán)中的單核細胞，并使其向M1細胞分化，導(dǎo)致脂肪的慢性炎癥狀態(tài)［6］。巨噬細胞兩個亞群之間的轉(zhuǎn)換是肥胖和代謝綜合征發(fā)生中的重要環(huán)節(jié)，即M1增加，M2減少，從而導(dǎo)致脂肪組織功能障礙和胰島素抵抗（圖1）。

圖1 白色脂肪組織的健康與炎癥狀態(tài)［29］ 健康的瘦脂肪中主要有替代激活型巨噬細胞（M2）、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）、Th2、嗜酸性粒細胞、恒定自然殺傷T細胞（iNKT）浸潤，這些細胞分泌白細胞介素10（IL?10）、IL?1Ra、IL?4、IL?13等抑制炎癥反應(yīng)，維持白色脂肪組織穩(wěn)態(tài)。一旦機體發(fā)生能量正平衡，巨噬細胞向經(jīng)典型巨噬細胞（M1）轉(zhuǎn)化，和Th1、Th17、CD8+T細胞、肥大細胞、B細胞相互作用，產(chǎn)生腫瘤壞死因子α（TNF?α）、IL?6、IL?1β、單核細胞趨化因子蛋白1（MCP?1）、IL?8、IgG等，啟動和維持脂肪組織的慢性炎癥狀態(tài)

2.T淋巴細胞：正常內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪中均有T淋巴細胞浸潤。在消瘦小鼠脂肪組織中，10%血管基質(zhì)伴有CD3+T細胞浸潤，其中1∕4為CD8+T細胞，3∕4為CD4+T細胞。CD4+T細胞和巨噬細胞相互作用可以調(diào)控巨噬細胞的分化方向，即促炎T細胞分泌IFN?γ和IL?17，促進M1分化，而抑炎T細胞分泌IL?10，促進M2分化。脂肪組織中的CD4+T細胞還可以產(chǎn)生IL?1β、IL?17和IL?22，直接干預(yù)胰島素作用通路，不依賴巨噬細胞誘導(dǎo)胰島素抵抗［10］（圖1）。CD8+T細胞對炎癥反應(yīng)的啟動和維持都有作用，也可以激活巨噬細胞。其增殖分化似乎由抗原介導(dǎo)，在抗原清除后，IL?7可以誘導(dǎo)少部分CD8+T細胞合成細胞表面甘油通道AQP9，持續(xù)轉(zhuǎn)運甘油生成甘油三酯，成為記憶T細胞，并在機體需要時重新激活［11］。近期研究發(fā)現(xiàn)［12］，肥胖脂肪組織血管間質(zhì)細胞表面的趨化因子受體3（CXCR3）參與分泌促炎性因子，可能與T細胞的募集有關(guān)。Priceman等［13］發(fā)現(xiàn)在肥胖脂肪組織中，T細胞的信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（Stat3）激活增強，且可能通過分泌IL?6促進T細胞募集和Th1分化。

3.B淋巴細胞：消瘦小鼠脂肪組織中的B淋巴細胞通過產(chǎn)生抗體來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，對抗病原體入侵。在炎癥狀態(tài)下，B淋巴細胞在脂肪組織中浸潤增加，產(chǎn)生大量IgG（圖1）。B細胞產(chǎn)生抗體直接激活巨噬細胞，分泌抑炎性因子IL?10減少、促炎性因子IL?8增多，促進脂肪組織中的T細胞產(chǎn)生促炎性因子IFN?γ和IL?17從而誘發(fā)代謝性疾病。通過分析人群血清IgG，研究者還發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗和某些特殊的自身抗體相關(guān)［14］。如何通過抑制B細胞的功能或者拮抗這些特異性的抗體來對抗肥胖及胰島素抵抗，給未來的研究者提出了挑戰(zhàn)。

4.嗜酸性粒細胞：Wu等［15］發(fā)現(xiàn)肥胖脂肪組織中嗜酸性粒細胞的數(shù)量下降，且缺乏嗜酸性粒細胞的小鼠脂肪組織中M1增多、小鼠體重增加并發(fā)生胰島素抵抗。他們還證明了嗜酸性粒細胞通過整合素α4和αL依賴機制在脂肪組織中聚集，并通過IL?4∕IL?13誘導(dǎo)巨噬細胞M2化。嗜酸性粒細胞水平受到IL?5調(diào)控，脂肪組織中的IL?5主要來源于一個新發(fā)現(xiàn)的細胞系，稱為2型固有淋巴樣細胞（ILC2）。IL?33也可直接上調(diào)嗜酸性粒細胞的數(shù)量，同時通過增加ILC2間接增加嗜酸性粒細胞的數(shù)量［16］（圖2）。Bolus等［17］還發(fā)現(xiàn)，敲除趨化因子受體2（CCR2）會導(dǎo)致嗜酸性粒細胞在脂肪組織中聚集。在寒冷和運動后，機體產(chǎn)生一種metrnl蛋白，這種蛋白可以增強嗜酸性粒細胞的活性［18］。總之，嗜酸性粒細胞對代謝異常的保護作用可能是未來治療的研究方向。

5.肥大細胞：高脂飲食小鼠血清中肥大細胞特異性類胰蛋白酶、P物質(zhì)和IgE水平增高，脂肪中肥大細胞的數(shù)量也增多［19］。使用肥大細胞穩(wěn)定劑酮替芬可以使肥胖小鼠和糖尿病患者的BMI、糖化血紅蛋白、血糖和血脂水平下降，而脂聯(lián)素水平升高［20］。肥大細胞誘導(dǎo)脂肪炎癥的機制可能是其釋放IL?6、IFN?γ以及各種酶，激活血管和脂肪細胞，促進血管生成，同時激活M1細胞［19］。研究發(fā)現(xiàn)［21］，肥胖脂肪組織中肥大細胞分泌瘦素增多，促進巨噬細胞M1化。

6.iNKT細胞：iNKT是一種介于固有免疫和獲得性免疫之間的細胞，同時表達NK細胞和T細胞表面標(biāo)志，廣泛存在于肝臟和脂肪組織。巨噬細胞表面的糖脂抗原通過iNKT表面的CD1d抗原提呈分子激活iNKT細胞［22］。研究發(fā)現(xiàn)［23］，肥胖脂肪組織中的iNKT細胞數(shù)量相對下降，而輸注外來的iNKT細胞或者激活iNKT細胞可引起肥胖小鼠的體重下降和胰島素敏感性升高。有研究表明，CD1d基因敲除的小鼠更易受到高脂飲食的影響而體重增加，也更易產(chǎn)生非酒精性脂肪肝，但也有研究得出陰性結(jié)果［22］。

四、棕色/米色脂肪的炎癥和代謝

敲除棕色脂肪相關(guān)基因的小鼠會導(dǎo)致肥胖，而轉(zhuǎn)入棕色脂肪相關(guān)的基因可以提高糖耐量和胰島素敏感性，同時降低體重和體脂水平［24］。機體在寒冷刺激或運動后，分泌β腎上腺素，作用于脂肪細胞表面腎上腺素受體，升高細胞內(nèi)cAMP水平，激活cAMP?PKA?p38 MAPK通路，促進UCP?1生成，同時促進多種脂肪酶的產(chǎn)生，將甘油三酯降解為甘油和游離脂肪酸，脂肪酸又激活UCP?1從而產(chǎn)熱。同時過表達的UCP?1還可降低體脂水平，提高糖耐量［24］。因此，提高棕色∕米色脂肪的含量和活性可能是解決代謝綜合征的新途徑。棕色∕米色脂肪的生成除了受到上述腎上腺能通路的影響，還受到含PR結(jié)構(gòu)域的蛋白16（PRDM16）的調(diào)控，其一方面抑制白色脂肪和肌細胞相關(guān)基因的表達，另一方面促進特異性產(chǎn)熱基因的表達［25］。Klepac等［26］發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞表面G蛋白偶聯(lián)受體Gq信號通路的激活可以抑制棕色∕米色脂肪UCP?1活性。

白色脂肪細胞的原位炎癥反應(yīng)對米色脂肪的產(chǎn)生也有重要的作用（圖2）。嗜酸性粒細胞可以通過釋放IL?4促進脂肪前體細胞向米色脂肪分化；M2細胞通過IL?4和兒茶酚胺可刺激米色脂肪分化；所有促進巨噬細胞M2化的免疫細胞及細胞因子，如嗜酸性粒細胞、ILC2及iNKT的增加，均可間接刺激米色脂肪的分化；ILC2本身還可以通過產(chǎn)生蛋氨酸腦啡肽（Met EnK）或釋放IL?5，增加嗜酸性粒細胞活性，促進米色脂肪的生成；運動或寒冷刺激肌細胞可以產(chǎn)生IL?6、鳶尾素（irisin）和metrnl蛋白來誘導(dǎo)米色脂肪生成［27］。關(guān)于棕色脂肪組織原位炎癥反應(yīng)的研究不多，目前發(fā)現(xiàn)棕色脂肪組織中免疫細胞明顯少于白色脂肪組織，其中具有重要代謝意義的有M1、M2和一組特殊的Treg細胞［28］。

圖2 局部炎癥反應(yīng)和米色脂肪的生成和活化［30］ 米色脂肪的來源可能為白色脂肪前體細胞。嗜酸性粒細胞、2型固有淋巴樣細胞（ILC2）及恒定自然殺傷T細胞（iNKT）的增加可以刺激替代激活型巨噬細胞（M2）的分化；M2通過白細胞介素4（IL?4）、兒茶酚胺來刺激米色脂肪分化；ILC2可以直接產(chǎn)生蛋氨酸腦啡肽（Met EnK）活化米色脂肪，ILC2還能釋放IL?5增加嗜酸性粒細胞活性促進米色脂肪的生成；運動或寒冷刺激肌細胞可以產(chǎn)生IL?6、鳶尾素（irisin）、metrnl蛋白來誘導(dǎo)米色脂肪生成

綜上所述，脂肪組織作為免疫和代謝器官在機體代謝綜合征的發(fā)生中起到重要的作用。其中白色脂肪組織中浸潤的各種炎癥細胞調(diào)節(jié)脂肪組織的原位炎癥與代謝，對脂肪增生和胰島素抵抗作用較為明確，而棕色∕米色脂肪產(chǎn)熱拮抗代謝綜合征發(fā)生的分子機制尚待進一步研究。

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3.曲線圖大小、比例應(yīng)適中，線條均勻，主輔線分明，高度與寬度之比一般以5∶7左右為宜?？v、橫標(biāo)目的量和單位符號應(yīng)齊全，置于縱、橫坐標(biāo)軸的外側(cè)居中排列。

4.條圖各直條寬度以及各直條之間的間隙應(yīng)相等。條圖指標(biāo)數(shù)量的尺度必須從“0”開始，等距，不能折斷，否則會改變各直條長短的比例，使人產(chǎn)生錯覺。復(fù)式條圖一組包括2個及以上直條，直條所表示的類別應(yīng)使用圖例予以說明。同一組的直條間不留空隙，各組內(nèi)直條的排列順序應(yīng)一致。

5.半對數(shù)圖的縱坐標(biāo)沒有零點，起點根據(jù)資料的情況可為……0.1，1，10……。若起點為0.1，則第一單元為0.1～1.0，第二單元為1～10……；起點為1，則第一單元為1～10，第二單元為10～100……，即后一單元的對數(shù)尺標(biāo)指示數(shù)值為前一單元的10倍。各單元距離相同，但同一單元內(nèi)不等距。

6.點圖的橫軸代表自變量，縱軸代表因變量。縱軸和橫軸尺度的起點不一定從“0”開始，可根據(jù)資料情況來定。點圖的點一般用大小相等的實心圓表示，應(yīng)注意核對圖內(nèi)畫出的點數(shù)與圖題中注明的總例（次）數(shù)相一致。

7.照片圖要求主要顯示的部分輪廓清晰，層次分明，反差適中，無雜亂的背景。人體照片只需顯示必要部位，但應(yīng)能看出是人體的哪一部分。顯微照片應(yīng)標(biāo)明染色方法和放大倍數(shù)（物鏡與目鏡的乘積），如，HE×200，剛果紅×200。顯微照片中使用的符號、箭頭或字母應(yīng)該與背景有很好的對比度。涉及尺寸的照片應(yīng)附有表示目的物尺寸大小的標(biāo)度。

8.圖中的量、單位、符號、縮略語等必須與正文中的使用一致。為保持圖的自明性，圖中使用的縮略語應(yīng)有注釋。

晉紅中，Email：jinhongzhong@263.net

10.3760∕cma.j.issn.0412?4030.2017.02.031

2016?03?28）

（本文編輯：顏艷）