麝香保心丸治療冠心病心絞痛系統(tǒng)評(píng)價(jià)的再評(píng)價(jià)?

楊 繼 張 垚 高晟瑋 趙英強(qiáng)

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250）

冠心病是一種常見的缺血性心血管疾病，也是一種可防可控的疾病。冠心病因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心肌缺血、缺氧所致，可引發(fā)心絞痛，致使患者病情進(jìn)一步加重［1］，是心血管事件鏈中防治的重點(diǎn)。家庭及社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)逐漸成為冠心病防治的一線，除控制危險(xiǎn)因素、提高健康意識(shí)外，以藥物治療為主要方式的慢病管理模式是當(dāng)前構(gòu)建心腦血管疾病三級(jí)預(yù)防體系的核心。目前，指南推薦冠心病心絞痛的治療仍以藥物為主，麝香保心丸作為一線常規(guī)用藥，具有“簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)”特點(diǎn)，在冠心病防治中起到了重要作用。麝香保心丸由人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片組成，具有芳香溫通、益氣強(qiáng)心的功效。現(xiàn)代研究表明，麝香保心丸在抑制心室重構(gòu)、改善內(nèi)皮功能、改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、促血管新生、抑制炎癥因子、縮小動(dòng)脈硬化斑塊、抗心肌纖維化、修復(fù)心肌損傷、抗心肌氧化、擴(kuò)張冠脈等方面具有明顯治療作用［2］。目前已有較多數(shù)量的麝香保心丸治療冠心病心絞痛相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）發(fā)表，基于發(fā)表文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)亦有數(shù)十余篇。為提高對(duì)已發(fā)表系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)應(yīng)用的準(zhǔn)確性，本研究從AMSTAR-2量表和GRADE工具兩個(gè)方面對(duì)麝香保心丸治療冠心病心絞痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，以期為臨床更合理應(yīng)用麝香保心丸提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，限定語種中/英文。

1.1.2 研究對(duì)象 診斷為冠心病心絞痛患者，性別、年齡、種族等不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為麝香保心丸/麝香保心丸+西醫(yī)常規(guī)治療；對(duì)照組為西醫(yī)常規(guī)治療/空白對(duì)照。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)不限。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）同一研究重復(fù)發(fā)表；2）試驗(yàn)組的干預(yù)措施中除麝香保心丸外包含其他中藥制劑；3）數(shù)據(jù)不全且無法獲取的文獻(xiàn)；4）會(huì)議論文；5）網(wǎng)狀Meta分析；6）發(fā)表在非核心期刊上的文獻(xiàn)

1.3 檢索策略

以中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WanFang Data）、維普網(wǎng)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（Embase）、循證醫(yī)學(xué)圖書館（The Cochrane library）、美國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（PubMed）為主要檢索來源，檢索時(shí)間限定為建庫始至2020年9月1日，收集有關(guān)麝香保心丸治療冠心病心絞痛RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。以主題詞檢索與自由詞檢索相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞：“冠心病”“不穩(wěn)定型心絞痛”“穩(wěn)定型心絞痛”“心絞痛”“胸痹”“麝香保心丸”“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”“系統(tǒng)綜述”“Meta分析”“薈萃分析”；英文檢索詞：“Coronary Heart Disease”“Unstable Angina Pectoris”“Stable Angina Pectoris”“An?gina Pectoris”“Shexiang Baoxin Pill”“compound herbal extract（Shexiang Baoxin）”“Systematic Review”“Meta Analysis”“ Meta-analysis”。中文以 CNKI為例，檢索式如下：“冠心病”O(jiān)R“不穩(wěn)定型心絞痛”O(jiān)R“穩(wěn)定型心絞痛”O(jiān)R“心絞痛”O(jiān)R“胸痹”and“麝香保心丸”and“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”O(jiān)R“系統(tǒng)綜述”O(jiān)R“meta分析”O(jiān)R“薈萃分析”。英文以PubMed為例，檢索式如下：#1 Coronary Heart Disease OR unstable angina pectoris OR Stable Angina Pectoris OR coronary heart disease#2 Shexiang Baoxin Pill OR compound herbal extract（Shexiang Baoxin）#3 Systematic Review OR Meta Analysis OR Meta-analysis#4#1 AND#2 AND#3。

1.4 資料提取

由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，包括作者信息、發(fā)表時(shí)間、疾病、研究類型、文獻(xiàn)數(shù)量、樣本量、干預(yù)措施、質(zhì)量評(píng)價(jià)方法、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用AMSTAR-2量表［3］，證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用GRADE工具［4］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選情況

見圖1。初步檢索得到文獻(xiàn)62篇，去重后得到文獻(xiàn)33篇，閱讀文獻(xiàn)題目/摘要初篩得到文獻(xiàn)18篇。閱讀全文復(fù)篩最終納入10篇文獻(xiàn)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)基本特征

納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用AMSTAR-2量表（見表2），結(jié)果顯示，10個(gè)條目報(bào)告較為完整，其中關(guān)鍵條目報(bào)告較為完整的分別是：條目4、9、11、13、15；其中非關(guān)鍵條目報(bào)告較為完整的分別是：1、3、5、6、8。方法學(xué)存在嚴(yán)重缺陷的關(guān)鍵條目包括條目2、7；非關(guān)鍵條目為10、12、14、16、10項(xiàng)，研究均為極低級(jí)質(zhì)量。見表3。

表2 AMSTAR-2量表

表3 AMSTAR-2質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量分級(jí)

根據(jù)GRADE評(píng)價(jià)結(jié)果，納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)中所包含的結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)均為低或極低，所有結(jié)局指標(biāo)相關(guān)的RCT都在局限性方面進(jìn)行了降級(jí)，表明麝香保心丸治療冠心病心絞痛的RCT在隨機(jī)、分配隱藏和盲法方面存在較大偏倚，其他降級(jí)影響因素，如不一致性、不精確性、發(fā)表偏倚也對(duì)研究證據(jù)質(zhì)量產(chǎn)生較大影響，見表4。

2.4.1 心絞痛療效 10項(xiàng)研究［5-14］均對(duì)心絞痛療效做了報(bào)告，所有研究均顯示麝香保心丸治療冠心病心絞痛療效確切，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中7項(xiàng)研究［5-8，10-11，13］證據(jù)質(zhì)量為低級(jí)，3項(xiàng)研究［9，12，14］證據(jù)質(zhì)量為極低級(jí)。

2.4.2 心電圖療效 6項(xiàng)研究［6-8，11-13］均對(duì)心電圖療效進(jìn)行了報(bào)告，所有研究均顯示麝香保心丸治療冠心病心絞痛能顯著提高心電圖療效，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中 2項(xiàng)研究［6-7］證據(jù)質(zhì)量為低級(jí)，4項(xiàng)研究［8，11-13］證據(jù)質(zhì)量為極低級(jí)。

2.4.3 心絞痛發(fā)作次數(shù) 4項(xiàng)研究［6，9-10，13］均對(duì)心絞痛發(fā)作次數(shù)做了報(bào)告，所有研究均顯示麝香保心丸能顯著減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4項(xiàng)研究［6，9-10，13］證據(jù)質(zhì)量均為極低級(jí)。

2.4.4 心絞痛持續(xù)時(shí)間 2項(xiàng)研究［9-10］均對(duì)心絞痛持續(xù)時(shí)間做了報(bào)告，所有研究均顯示麝香保心丸能顯著縮短心絞痛持續(xù)時(shí)間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2項(xiàng)研究［9-10］證據(jù)質(zhì)量均為極低級(jí)。

2.4.5 硝酸甘油用量 1項(xiàng)研究［6］對(duì)硝酸甘油用量做了報(bào)告，研究均顯示麝香保心丸能顯著減少硝酸甘油用量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證據(jù)質(zhì)量為極低級(jí)。

2.4.6 ST段缺血改善情況 2項(xiàng)研究［6，9］均對(duì)心電圖ST段缺血改善情況做了報(bào)告，所有研究均顯示麝香保心丸能顯著改善冠心病心絞痛患者ST段下移情況，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2項(xiàng)研究［6，9］證據(jù)質(zhì)量均為極低級(jí)。

2.4.7 血液流變學(xué)指標(biāo) 1項(xiàng)研究［6］對(duì)血液流變學(xué)指標(biāo)做了報(bào)告，顯示麝香保心丸能顯著改善冠心病心絞痛患者血液流變學(xué)指標(biāo)（低切全血黏度變化、高切全血黏度變化、血漿比黏度變化、血細(xì)胞比容），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證據(jù)質(zhì)量為極低級(jí)。

2.4.8 血脂指標(biāo) 1項(xiàng)研究［14］對(duì)血脂指標(biāo)做了報(bào)告，顯示麝香保心丸能顯著改善冠心病心絞痛患者血脂指標(biāo)（總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證據(jù)質(zhì)量為極低級(jí)。

2.4.9 不良反應(yīng)發(fā)生率 7項(xiàng)研究［6-8，10-13］對(duì)不良反應(yīng)做了報(bào)告，其中5項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了不良反應(yīng)發(fā)生率，所有研究均顯示麝香保心丸治療冠心病心絞痛無明顯不良反應(yīng)，與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7項(xiàng)研究［6-8，10-13］證據(jù)質(zhì)量為低級(jí)。

3 討論

近年來，我國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的發(fā)病率逐年增加［15］?！吨袊?guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》指出，我國(guó)約有3.3億心血管患者，2017年心血管疾病的死亡率仍位居第一［16］。冠心病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“真心痛”的范疇。其發(fā)病因素多樣，氣滯血瘀、痰飲寒凝等是其主要發(fā)病因素，其他臟腑功能失調(diào)同樣會(huì)影響到心主血脈的功能，最終導(dǎo)致氣血不暢，不通則痛［17］。麝香保心丸出自《太平惠民和劑局方》，由麝香、肉桂、牛黃、蟾蜍、人參提取物、蘇合香及冰片組成，具有芳香溫通、益氣強(qiáng)心的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，麝香保心丸不僅能有效改善心肌缺血癥狀，保護(hù)和修復(fù)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞，還能抑制動(dòng)脈粥樣硬化，穩(wěn)定易損斑塊，促進(jìn)缺血心肌血管再生，對(duì)冠心病急性發(fā)作期和穩(wěn)定期均有良好的療效［18］。

本項(xiàng)關(guān)于麝香保心丸治療冠心病心絞痛的研究包括10個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，盡管系統(tǒng)評(píng)價(jià)的許多結(jié)果指標(biāo)表明，麝香保心丸可有效治療冠心病心絞痛，但所包括的研究報(bào)告不足。缺乏嚴(yán)格的設(shè)計(jì)和不完整的數(shù)據(jù)直接影響了麝香保心丸的療效評(píng)價(jià)，使整個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量低下。根據(jù)AMSTAR-2量表的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，所有系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量均很低，并且沒有文獻(xiàn)報(bào)道已預(yù)先制定研究方案或已在注冊(cè)平臺(tái)上注冊(cè)，從而降低了其可信度；其次，文獻(xiàn)檢索策略不詳盡，檢索數(shù)據(jù)庫不全面，灰色文獻(xiàn)被忽略。盡管一些文獻(xiàn)列出了檢索路徑，但某些文獻(xiàn)僅列出了檢索詞，沒有給出特定檢索式和語言限制，影響了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的可靠性；第三，系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告中包括的研究尚未對(duì)資金信息給予足夠的重視，也未考慮資金對(duì)RCT結(jié)果的影響；第四，在進(jìn)行Meta分析時(shí)，文獻(xiàn)的部分?jǐn)?shù)據(jù)異質(zhì)性明顯，只有少數(shù)文獻(xiàn)對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行了分析；第五，沒有潛在的利益沖突報(bào)告，產(chǎn)生了影響系統(tǒng)評(píng)價(jià)的偏倚。

GRADE系統(tǒng)的分級(jí)方法為證據(jù)的質(zhì)量和建議的強(qiáng)度提供了一套分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，這套標(biāo)準(zhǔn)清晰、全面、透明和實(shí)用，已被世界衛(wèi)生組織，美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)和美國(guó)等世界各地的組織逐漸采用，由科學(xué)協(xié)會(huì)和Cochrane協(xié)作網(wǎng)通過［19］。根據(jù)GRADE系統(tǒng)等級(jí)對(duì)10個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)、34個(gè)證據(jù)體進(jìn)行了評(píng)估，其中9個(gè)低級(jí)質(zhì)量，23個(gè)極低質(zhì)量。表明麝香保心丸治療冠心病心絞痛的真實(shí)療效可能與估計(jì)療效有很大差異，尚不能為臨床及決策者提供可靠依據(jù)。局限性及發(fā)表偏倚是導(dǎo)致降級(jí)的主要原因。所有系統(tǒng)評(píng)價(jià)所包含的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施上存在許多問題，例如未提供隨機(jī)方法或隨機(jī)方法不正確，未報(bào)告盲法及盲目分配隱藏方案；納入研究的異質(zhì)性大、樣本量小、不精確也是證據(jù)降級(jí)的原因。其他如每個(gè)RCT干預(yù)措施的不完全一致性，不同的質(zhì)量評(píng)估工具和低等級(jí)，因此仍需要更多高質(zhì)量的臨床證據(jù)來支持麝香保心丸治療冠心病心絞痛的療效。

本研究的局限性：1）沒有檢索到灰色文獻(xiàn)和中英文以外的語言文獻(xiàn)，存在選擇偏倚；2）納入的10篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)均未在相關(guān)平臺(tái)上預(yù)先注冊(cè)，影響了結(jié)果的可靠性和嚴(yán)謹(jǐn)性；3）與MSTAR相比，AMSTAR2量表具有更好的一致性和實(shí)用性。但是，作為新發(fā)布的評(píng)估工具，其信度和效度仍需進(jìn)一步驗(yàn)證，因此不可避免存在偏倚。

綜上所述，本研究共納入10項(xiàng)麝香保心丸治療冠心病心絞痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，方法學(xué)質(zhì)量根據(jù)AMSTAR-2量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，全部系統(tǒng)評(píng)價(jià)均為極低質(zhì)量，根據(jù)GRADE工具對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其證據(jù)等級(jí)普遍偏低。盡管麝香保心丸已被推薦為治療冠心病心絞痛的臨床藥物［20-21］，然而，結(jié)合系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果來看，建議在應(yīng)用麝香保心丸治療冠心病心絞痛時(shí)，仍須結(jié)合具體情況使用。今后在開展更高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)，首先要明確研究方案，提前在PROSPERO平臺(tái)、Cochrane協(xié)作網(wǎng)相關(guān)平臺(tái)注冊(cè)，同時(shí)注重明確研究類型及語種、嚴(yán)格評(píng)估納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量，為麝香保心丸提供更有價(jià)值的證據(jù)，使其能更好地運(yùn)用于臨床實(shí)踐。