一種便捷的β-氨基膦酸酯的合成方法研究

羅建萍，葉湯艷，魏可可，楊麗娟，釧永明

(云南民族大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，云南昆明650500)

有機膦化合物是生化研究中的重要基質(zhì)[1-4]，是一類被廣泛使用具有生物活性的化合物.氨基膦酸及其衍生物作為有機膦化合物的代表更是一類極具吸引力的化合物，因為它們作為α-和β-氨基酸的非蛋白原性類似物具有強大的生物活性[5-8].天然存在的氨基酸在生命化學(xué)中的關(guān)鍵作用以及作為肽、蛋白質(zhì)和酶的結(jié)構(gòu)單元，已經(jīng)引起人們對合成類似物的化學(xué)及其生物活性的濃厚興趣[9-12].氨基膦酸可作為氨基酸電子等排體或作為天然產(chǎn)物的生物等效類似物.在這一領(lǐng)域，β-氨基膦酸作為β-氨基酸的電子等排體占據(jù)有重要位置，因為它具有一些有趣的生物和生化特性，在抗菌劑[13]、酶抑制劑[14-15]、催化抗體[16]和抗HIV藥物[17]中有廣泛的運用.

2-氨基乙基膦酸是結(jié)構(gòu)最簡單的β-氨基膦酸，它分離自纖毛蟲原生動物[18].構(gòu)建C―P鍵的生物合成反應(yīng)已被用于從生物來源合成2-氨基乙基膦酸鹽[19]. 已報道的合成β-氨基膦酸衍生物的方法有金屬基催化、有機催化和仿生合成.例如：奎寧催化的亞磷酸二苯酯與硝基烯烴對映選擇性Michael加成反應(yīng)合成氨基膦酸鹽的前體[20]；采用胍催化對映選擇性合成氨基膦酸酯[21-22]等.相轉(zhuǎn)移催化的Mannich反應(yīng)已經(jīng)成功用于β-氨基膦酸及其衍生物的合成中[23-25]，使用結(jié)構(gòu)合適的膦酸酯與α-氨基砜在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，可以實現(xiàn)β-氨基膦酸酯衍生物的合成.尋找結(jié)構(gòu)合適的有機膦酸酯成為實現(xiàn)選擇性合成β-氨基膦酸及其衍生物的關(guān)鍵.在前期的研究中，我們報道了一種通過相轉(zhuǎn)移催化的（1-重氮基-2-氧代丙基）膦酸二甲酯（Ohira-Bestmann試劑）與α-氨基砜的Mannich反應(yīng)制備β-氨基膦酸衍生物的方法[25].該方法可以高收率地獲得β-氨基膦酸酯衍生物，但具有一定的局限性，如需要在-40℃低溫下操作反應(yīng)，且Ohira-Bestmann試劑價格昂貴，不易保存.鑒于此，我們嘗試采用合成Ohira-Bestmann試劑的前體化合物（2-氧代丙基）膦酸酯作為膦酸酯親核試劑與α-氨基砜反應(yīng)，通過條件的篩選，擬開發(fā)出一條相對成本更低廉、操作更簡便快捷的制備β-氨基膦酸衍生物的方法（圖1）.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器Bruker Amazon SLKF0203G003離子阱質(zhì)譜（MS）儀，Bruker Avance 400 MHz核磁共振儀，TMS內(nèi)標，瑞士布魯克公司；X-5顯微熔點測定儀，北京泰克儀器有限公司；GA354薄層硅膠板和0.0 54～0.0 77 mm柱層析硅膠，青島海洋化工廠.

苯甲醛、對甲基苯甲醛、鄰甲基苯甲醛、對叔丁基苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、鄰甲氧基苯甲醛、對氟苯甲醛、鄰氟苯甲醛、對氯苯甲醛、對溴苯甲醛、對硝基苯甲醛、1-萘甲醛、2-噻吩甲醛、呋喃甲醛、正丁醛、正戊醛、羰基二叔丁酯、對甲基苯磺酸鈉、TBAB購于Acros、Fluka、Aldrich、阿拉丁等試劑公司，未純化；氨水、四氫呋喃、甲酸、甲醇、甲苯、乙酸乙酯、氫氧化鈉、氯化鈉、無水硫酸鈉均為市售分析純試劑；實驗中需要用的無水溶劑均按標準方法干燥；氨基甲酸叔丁酯為自制.

1.2 實驗方法

1.2.1β-氨基膦酸酯合成 二異丙基（2-氧代丙基）膦酸酯與α-氨基砜的合成均按照參考文獻報道方法[25,26]制備.二異丙基（2-氧代丙基）膦酸酯與α-氨基砜通過Mannich反應(yīng)合成β-氨基膦酸酯系列衍生物.路線見圖1.

圖1 β-氨基膦酸衍生物合成方法的比較Fig.1 Comparison of β-aminophosphonate synthesis methods

在0℃條件下，稱取α-氨基砜2（58.72 mg，0.1 5 mmol），和二異丙基（2-氧代丙基）膦酸酯4（22.2 2 mg，0.1 mmol）溶于甲苯（1.5 mL）中，加入TBAB（6.4 4 mg，0.0 2 mmol）為催化劑，再加入質(zhì)量分數(shù)為25%的氫氧化鈉水溶液0.2 5 mL，攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程至膦酸酯消耗完全.反應(yīng)完成后加入20 mL乙酸乙酯稀釋，用水和飽和NaCl溶液洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮后采用柱層析純化，得化合物5a～5p.

1.2.2 化合物5a～5p結(jié)構(gòu)的表征 化合物5a.無色液體，收率80%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.30～7.22（m，5H），5.24（m，1H），4.86～4.63（m，2H），3.77～3.51（m，1H），2.03（s，3H），1.45～1.21（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：204.93，154.76，141.04，128.49，127.27，125.94，79.10，60.34，33.15，28.34，24.14，23.71.LC-MS：[M+Na]+，m/z=450.20（計算），450.25（實測）.

化合物5b.白色固體，收率85%，m.p.60～62℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.20～7.05（m，4H），5.20（m，1H），4.81～4.65（m，2H），3.72～3.50（m，1H），2.29（s，3H），2.03（s，3H），1.49～1.16（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：205.04，154.57，136.8 6，129.1 8，126.7 0，125.8 4，79.1 2，72.0 6，58.8 3，33.1 9，28.3 6，28.2 7，23.7 5，20.9 7.LC-MS：[M+Na]+，m/z=464.2 2（計算），464.2 8（實測）.

化合物5c.白色固體，收率84%，m.p.55～57℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.22～7.03（m，4H），5.49（s，1H），4.87～4.60（m，2H），2.45（s，3H），1.9 9（d，J=16.6 Hz，3H），1.4 7～1.2 4（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：200.3 ，154.0 ，130.0 ，126.6 ，125.5 ，125.2 ，78.3 ，71.3 ，58.4 ，32.7 ，27.7 ，23.1 ，18.4 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=464.2 2（計算），464.2 6（實測）.

化合物5d.白色固體，收率81%，m.p.95～98℃1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.32～7.25（m，2H），7.1 8（dd，J1=16.9 ，J2=8.3 Hz，2H），5.2 8（d，J=9.9 Hz，1H），4.8 8～4.5 0（m，2H），2.1 0（s，3H），1.4 6～1.3 0（m，21H），1.2 8（s，9H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：204.0 ，154.1 ，148.9 ，125.6 ，124.8 ，124.6 ，78.2 ，71.1 ，57.9 ，33.5 ，31.9 ，30.2 ，27.6 ，22.9 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=506.2 6（計算），506.2 8（實測）.

化合物5e.白色固體，收率88%，m.p.65～67℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.20～7.25（m，2H），7.12～7.03（m，2H），5.24（m，1H），4.81～4.65（m，2H），3.72～3.50（m，1H），2.29（s，3H），2.03（d，J=16 Hz，3H），1.49～1.16（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：205.0，158.7，154.5，133.2，128.0，127.1 ，113.8 ，79.1 ，72.0 ，71.9 ，55.1 ，33.1 ，28.2 ，23.7 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=480.2 1（計算），480.2 5（實測）.

化合物5f.粘稠液體，收率82%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.27～7.16（m，2H），6.92～6.79（m，2H），5.50（m，1H），4.85～4.47（m，2H），4.05～3.90（m，1H），3.86（d，J=10.5 Hz，3H），2.09（s，3H），1.4 0（s，9H），1.3 8～1.1 8（m，12H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：203.9 ，166.9 ，153.6 ，131.3 ，129.9 ，127.3 0，119.6 ，109.6 ，78.4 ，70.9 ，54.6 ，31.6 ，30.7 ，27.6 ，23.0 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=480.2 1（計算），480.2 4（實測）.

化合物5g. 淡黃色固體，收率79%，m.p.82～85℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.23（dd，J1=12.7 Hz，J2=7.3 Hz，2H），7.0 5～6.9 2（m，2H），5.1 9（m，1H），4.8 2～4.6 3（m，2H），3.7 3～3.4 4（m，1H），2.0 4（s，3H），1.4 7～1.2 1（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：204.7 ，163.2 ，154.7 ，137.0 ，127.8 ，127.7 ，115.5 ，115.2 ，79.4 ，58.9 ，33.1 ，28.2 ，23.8 .LCMS：[M+Na]+，m/z=468.1 9（計算），468.2 2（實測）.

化合物5h.粘稠液體，收率80%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.33（m，1H），7.25～7.16（m，1H），7.1 3～7.0 5（m，1H），7.0 0（m，1H），5.6 0～5.2 6（m，1H），4.9 0～4.5 3（m，2H），2.1 3（s，2H），1.5 6～1.1 1（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：203.5 ，159.3 ，131.2 ，129.6 ，127.9 ，123.3 ，78.3 ，70.9 ，31.6 ，27.2 ，22.6 ，18.0 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=468.1 9（計算），468.2 4（實測）.

化合物5i.白色固體，收率78%，m.p.89～91℃，1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.25（m，4H），5.3 3～4.9 6（m，1H），4.7 5（m，2H），3.7 3～3.4 6（m，1H），2.0 7（s，3H），1.5 3～1.1 1（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：203.2 ，166.3 ，132.2 ，129.9 ，127.3 ，126.3 ，77.9 ，70.9 ，64.3 ，32.0 ，27.3 ，22.7 ，18.1 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=484.1 6（計算），484.2 0（實測）.

化合物5j.白色固體，收率80%，m.p.45～47℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.47～7.32（m，2H），7.47～7.32（m，2H），5.19（m，1H），4.82～4.64（m，2H），3.78～3.47（m，1H），2.08（（s，3H），1.50～1.2 5（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：204.4 ，171.1 ，154.7 ，130.5 ，124.8 ，122.6 ，79.5 ，72.1 ，72.1 ，60.3 ，33.0 ，28.3 ，24.1 ，23.7 ，23.7 ，21.0 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=528.1 1（計算），528.1 4（實測）.

化合物5k.淡黃色液體，收率78%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.16（dd，J1=8.8Hz，J2=2.2 Hz，2H），7.47（dd，J1=14.7 Hz，J2=8.7 Hz，2H），5.35（m，1H），4.94～4.64（m，2H），3.80～3.46（m，1H），2.08（s，3H），1.51～1.21（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：204.4，155.9，149.8，128.1，127.2，123.8，79.9 ，72.4 ，58.6 ，32.9 ，28.3 ，24.1 ，23.7 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=495.1 9（計算），495.2 4（實測）.

化合物5l.淡黃色液體，收率66%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.15～7.95（m，2H），7.61～7.0 8（m，5H），5.3 6（m，1H），4.7 9～4.6 3（m，2H），3.9 4～3.7 3（m，1H），2.2 4（s，3H），1.5 4～1.2 2（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：204.4 ，171.1 ，150.9 ，141.6 ，110.5 ，106.5 ，79.4 ，71.9 ，60.3 ，32.2 ，28.3 ，24.1 ，23.7 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=500.2 2（計算），500.2 6（實測）.

化合物5m.淡黃色液體，收率81%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.14（dd，J1=11.7 Hz，J2=4.7 Hz，1H），6.96～6.82（m，2H），5.53（m，1H），4.70（dd，J1=11.8 Hz，J2=5.3 Hz，2H），3.88～3.59（m，1H），2.2 0（s，3H），1.5 0～1.2 2（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：204.7 ，171.1 ，154.7 ，145.7 ，126.8 ，124.2 ，79.4 ，72.2 ，60.3 ，33.0 ，28.3 ，24.1 ，23.7 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=456.1 6（計算），456.1 9（實測）.

化合物5n.淡黃色液體，收率79%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.06（d，J=8.3 Hz，1H），7.46～7.3 8（m，2H），6.1 3（m，1H），4.9 1～4.6 8（m，2H），3.8 9（m，1H），1.8 4（s，3H），1.2 9～1.6 2（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：205.6 ，168.5 ，154.8 ，134.0 ，126.7 ，122.1 ，79.3 ，72.3 ，60.6 ，49.2 ，33.9 ，28.1 ，24.1 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=440.1 8（計算），440.2 5（實測）.

化合物5o.白色固體，收率81%，m.p.76～78℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：4.82～4.58（m，2H），4.14（m，1H），3.37（m，1H），2.31（s，3H），1.65～1.4 9（m，2H），1.4 9～1.2 0（m，23H），0.9 6～0.7 5（m，3H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：203.8 ，154.0 ，77.8 ，70.7 ，57.4 ，48.4 ，35.5 ，30.4 ，27.4 ，22.8 ，18.4 . LCMS：[M+Na]+，m/z=416.2 2（計算），416.2 5（實測）.

化合物5p.白色固體，收率79%，m.p.68～72℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：4.81～4.49（m，2H），4.06（m，1H），3.43～3.15（m，1H），2.24（s，3H），1.5 3（m，2H），1.3 5（s，9H），1.3 1～1.1 4（m，16H），0.8 1（t，J=6.5 Hz，3H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：202.5 ，154.1 4，77.9 ，70.3 ，57.3 ，48.3 ，33.0 ，30.7 ，27.4 ，22.9 ，21.2 ，12.8 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=430.2 3（計算），430.2 6（實測）.

2 結(jié)果與討論

2.1 合成β-氨基膦酸酯的反應(yīng)條件優(yōu)化在β-氨基膦酸酯衍生物的合成中，以二異丙基（2-氧代丙基）膦酸酯和茴香醛衍生的α-氨基砜的反應(yīng)作為模板反應(yīng)，對反應(yīng)條件進行初步優(yōu)化.首先，選用兩種常見的相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB和十八冠六醚（18-Crown-6）作為相轉(zhuǎn)移催化劑.TBAB作為相轉(zhuǎn)移催化劑時，收率優(yōu)于十八冠六醚.再以TBAB作為催化劑，對模板反應(yīng)進行初步優(yōu)化，當以相同質(zhì)量分數(shù)的氫氧化鈉、氫氧化鉀溶液分別作堿時，氫氧化鈉溶液表現(xiàn)較優(yōu).后續(xù)對氫氧化鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)和用量進行了篩選，當氫氧化鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)為25%時，產(chǎn)率較優(yōu).對溶劑的量和反應(yīng)溫度進行初步篩選，得出溫度為0℃，溶劑的用量為1.5 mL時產(chǎn)物收率最高.從表1的優(yōu)化結(jié)果可得知，該反應(yīng)當以TBAB（x=20%）作為催化劑、25%的氫氧化鈉溶液做堿、1.5 mL甲苯作溶劑在0℃下反應(yīng)，催化產(chǎn)物的收率較高.

2.2 反應(yīng)底物的擴展在上述優(yōu)化反應(yīng)條件下對反應(yīng)底物進行擴展，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)具有良好的底物適應(yīng)性.芳香醛和脂肪醛衍生的α-氨基砜均能與二異丙基（2-氧代丙基）膦酸酯發(fā)生反應(yīng)并且獲得較好的收率（表2，序號1～16）.當α-氨基砜的苯環(huán)上沒有取代基或者連有給電子基團（如CH3―，CH3O―）時，反應(yīng)速率較快，收率高（表2，序號1～6），且取代基的位置（2-位，4-位）對反應(yīng)速率沒有明顯影響.當α-氨基砜的苯環(huán)上連有吸電子基團（如F―，Cl―，Br―）時，反應(yīng)速率和收率也不受取代基的影響（表2，序號7～10），甚至當苯環(huán)上連有強吸電子的基團硝基時，也能獲得78%的收率（表2，序號11）.當α-氨基砜的苯環(huán)部分變成萘環(huán)時，由于空間位阻原因，收率較低（表2，序號12）；當α-氨基砜的芳香環(huán)換為五元雜環(huán)（呋喃、噻吩）時，反應(yīng)速率略有提高，β-氨基膦酸酯衍生物收率也能達到80%（表2，序號13～14）. 由脂肪醛衍生的α-氨基砜也能順利的和二異丙基（2-氧代丙基）膦酸酯發(fā)生反應(yīng)，獲得較好的收率（表2，e序號15～16）.

3 結(jié)論

綜上所述，本文研究了TBAB催化的（2-氧代丙基）膦酸二異丙酯與α-氨基砜的Mannich反應(yīng).通過條件篩選，確定了0℃下，以TBAB為催化劑，甲苯為反應(yīng)溶劑和25% NaOH水溶液為堿的最佳反應(yīng)條件.（2-氧代丙基）膦酸二異丙酯與芳香醛和脂肪醛衍生的α-氨基砜均能順利發(fā)生Mannich反應(yīng)，β-氨基膦酸酯的收率最高可達88%.（2-氧代丙基）膦酸二異丙酯與Ohira-Bestmann試劑相比較，具有合成簡便，價格低廉的優(yōu)點.該β-氨基膦酸酯合成方法反應(yīng)條件溫和，操作簡便，底物適應(yīng)性廣泛.通過（2-氧代丙基）膦酸二異丙酯與α-氨基砜的Mannich反應(yīng)，提供了一條便捷的制備β-氨基膦酸酯衍生物的途徑.

表1 合成β-氨基膦酸酯反應(yīng)條件的優(yōu)化Tab.1 Optimization of reaction conditions for β-aminophosphonate synthesis

表2 反應(yīng)底物的擴展aTab.2 Reaction substrate expansiona