內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療早期胃食管交界處癌與胃癌的比較研究

宋雪梅，沙林玉，倪 永，李培培，于蓮珍

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化科，江蘇 南京 210029

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dis?section，ESD）是治療癌前病變、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌的首選方法。ESD的應用提高了早期胃癌治愈性切除率，并使治愈性切除在特殊部位（如胃食管交界處和幽門）的腫瘤成為可能。與早期胃癌相比，ESD 在治療早期胃食管交界處癌的治愈性切除率較低、手術(shù)時間較長、手術(shù)難度較大，因此，ESD在早期胃食管交界處癌的切除仍是一個技術(shù)難題。胃食管交界處是一個特別狹窄的區(qū)域，由于其尖銳的角度和狹窄的管腔，使得內(nèi)鏡操作難度大。早期胃食管交界處癌患者常選擇外科手術(shù)治療。外科手術(shù)治療風險大，并發(fā)癥多，術(shù)后生活質(zhì)量降低。ESD治療不僅可以避免外科手術(shù)風險，并發(fā)癥少，還可以通過保留胃腔的完整性來提高患者的生活質(zhì)量。目前少有研究關(guān)于ESD治療早期胃食管交界處癌的療效分析，本研究通過ESD治療早期胃食管交界處癌和胃癌臨床病理特征分析、ESD術(shù)后療效分析及隨訪，旨在篩選早期胃食管交界處癌ESD治療的高危人群，并為其治療方案的選擇提供參考，具體報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象

收集南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化科2013年1 月—2019 年2 月收治的338 例經(jīng)ESD 術(shù)后病理證實為早癌的臨床病理資料，并進行電話隨訪。根據(jù)患者的病灶位置分為早期胃食管交界處癌組157例，早期胃癌組181 例。納入標準：①入院前未行相關(guān)治療，ESD治療后術(shù)后病理診斷為早癌；②既往無胃切除手術(shù)史或ESD治療史；③隨訪資料較完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②凝血功能障礙；③妊娠期婦女。所有早癌患者在ESD 前均行腹部計算機斷層掃描（computer tomograph，CT）及超聲內(nèi)鏡檢查（endoscopic ultrasond，EUS）。本研究經(jīng)院倫理委員會批準，入選患者均簽署手術(shù)知情同意書及獲取臨床資料知情同意書。

1.2 方法

收集所有患者臨床病理特征、ESD 術(shù)后療效及并發(fā)癥等資料，通過電話、門診系統(tǒng)進行隨訪以了解患者的生存、復發(fā)情況。

1.2.1 早期胃食管交界處癌的定義

早期胃食管交界處癌的定義為中心位于食管胃交界處2 cm以內(nèi)的、局限于黏膜層及黏膜下層的腫瘤，不論其大小和有無淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移［1］。

1.2.2 療效評估相關(guān)定義

治愈性切除：病灶整塊切除、垂直切緣與水平切緣陰性且無脈管浸潤的滿足以下條件的早癌：①直徑＞2 cm，無潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；②直徑≤3 cm，可伴潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；③直徑≤2 cm，無潰瘍的未分化型黏膜內(nèi)癌；④直徑≤3cm，分化型淺層黏膜下癌。完全切除：水平和垂直切緣均為陰性的整塊切除；手術(shù)時間是指從標記開始到腫瘤完全切除的時間。復發(fā)：術(shù)后在原切除部位以及周圍1 cm 內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶［2］。

1.2.3 隨訪

自ESD術(shù)后第1天隨訪至2019年4 月30 日，ESD術(shù)后第3、6、12個月至門診復查胃鏡、腹部CT、腫瘤標志物，以后每年復查1 次胃鏡。隨訪過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)則根據(jù)個人情況行內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)治療。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。連續(xù)變量滿足正態(tài)分布者采用獨立樣本t檢驗；分類變量兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。早期胃食管交界處癌臨床病理特征的多因素分析采用Logistic 回歸分析。生存率采用Kaplan?Meier 法計算，Log?rank檢驗用于單因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 早期胃食管交界處癌的臨床病理特征

2.1.1 單因素分析

本研究共納入338 例患者，其中早期胃食管交界處癌組157 例，早期胃癌組181 例。單因素分析顯示，兩組在年齡、性別、大體分型、病灶直徑大小、病理類型、浸潤深度、淋巴脈管浸潤方面差異均有統(tǒng)計學意義。與早期胃癌組相比，早期胃食管交界處癌組年齡大（≥62.5 歲）（72.0%vs.51.9%，P＜0.001），好發(fā)于男性（86.6%vs.71.8%，P＜0.001），多見于平坦型（49.7%vs.27.6%，P＜0.001），切除病灶直徑大（≥3.6 cm）（62.4%vs.51.4%，P=0.041），多為分化型腺癌（93.0%vs.85.1%，P=0.022），黏膜下層浸潤（27.4%vs.13.8%，P=0.002），不易淋巴脈管浸潤（1.3%vs.5.5%，P=0.035）。而吸煙、飲酒、合并高血壓、糖尿病、冠心病、有潰瘍兩者無統(tǒng)計學差異（表1、2）。

2.1.2 多因素分析

將提示有組間差異的指標納入多因素分析，結(jié)果顯示，年齡≥62.5 歲（OR 2.182，95%CI：1.330～3.581，P=0.002）、男 性（OR 2.299，95%CI：1.239～4.265，P=0.008）、平坦型（OR 2.497，95%CI：1.309～4.764，P=0.005）、分化型腺癌（OR 2.425，95%CI：1.029～5.714，P=0.043）及黏膜下層浸潤（OR 2.939，95%CI：1.567～5.512，P=0.001）為早期胃食管交界處癌的獨立危險因素。而切除病灶直徑及淋巴脈管浸潤不是早期胃食管交界處癌的獨立危險因素（表3）。

2.2 ESD治療早期胃食管交界處癌療效分析

2.2.1 短期療效

早期胃食管交界處癌組手術(shù)時間較胃癌組長［（104.14 ± 58.49）minvs.（73.39 ± 45.06）min，P＜0.001］，治愈性切除率低于胃癌組（70.7%vs.80.7%，P=0.032），差異有統(tǒng)計學意義；而整塊切除率（99.4%vs.99.4%，P=1.000）、完全切除率（91.1%vs.90.6%，P=0.880）兩者無統(tǒng)計學差異（表4）。

表2 早期胃食管交界處癌與胃癌患者的內(nèi)鏡下特征資料Table 2 Endoscopic characteristics of patients with early gastroesophageal junction carcinoma and gas?tric cancer

2.2.2 長期療效

2.2.2.1 總生存率及總復發(fā)率

早期胃食管交界處癌組和胃癌組兩組平均隨訪時間為69.7 個月，5 年總生存率分別為97.8%和94.6%，Kaplan?Meier分析顯示，兩組總生存率差異無統(tǒng)計學意義（Log?rankP=0.889，圖1）。早期胃食管交界處癌組與胃癌總復發(fā)率分別為5.1%（8/157）和4.4%（8/181），兩組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.770。

2.2.2.2 治愈性切除患者中生存率及復發(fā)率

早期胃食管交界處癌組和胃癌組兩組中治愈性患者分別有111 例和146 例，兩組治愈性切除患者5 年生存率分別為97.2%和97.9%，Kaplan?Meier分析顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義（log?rankP=0.712，圖2）。早期胃食管交界處癌組與胃癌治愈性切除患者復發(fā)率分別為3.9%（4/111）和4.1%（6/146），兩組差異無統(tǒng)計學意義（P=1.000）。

2.3 早期胃食管交界處癌非治愈性切除的影響因素

單因素分析顯示，早期胃食管交界處癌非治愈性切除與病灶直徑≥2 cm（91.3%vs.67.6%，P=0.002）、未分化腺癌（21.7%vs.0.9%，P＜0.001）、黏膜下層浸潤（60.9%vs.13.5%，P＜0.001）、淋巴脈管浸潤（4.3%vs.0，P=0.027）、有潰瘍（23.9%vs.5.4%，P＜0.001）相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義；非治愈性切除率與大體分型無關(guān)（表5）。

表3 早期胃食管交界處癌臨床特征的單因素及多因素分析Table 3 Univariate analysis and multivariate analysis of clinical characteristics of early gastroesophageal junction carcinoma

表4 ESD 治療早期胃食管交界處癌與胃癌患者的短期療效比較Table 4 Comparison of short?term efficacy of ESD in the treatment of early gastroesophageal junction car?cinoma and gastric cancer

圖1 早期胃食管交界處癌與胃癌患者的K?M生存分析比較Figure 1 Comparison of K?M survival analysis between patients with early gastroesophageal junction carcinoma and gastric cancer

2.4 早期胃食管交界處癌ESD治療的并發(fā)癥分析

圖2 早期胃食管交界處癌與胃癌治愈性切除患者的K?M生存分析比較Figure 2 Comparison of K?M survival analysis between patients with early gastroesophageal junction carcinoma and patients with gastric cancer cured by resection

早期胃食管交界處癌組術(shù)后出血率是3.2%，穿孔率是0.6%，狹窄率是2.5%；早期胃癌組術(shù)后出血率是5.0%，穿孔率是0.6%，狹窄率是0.6%，兩組在出血、穿孔及狹窄差異無統(tǒng)計學意義（表6）。所有并發(fā)癥均經(jīng)保守及內(nèi)鏡治療成功。

3 討論

全球范圍內(nèi)胃癌的發(fā)病率呈穩(wěn)定下降趨勢。與胃癌的下降模式相反，胃食管交界處癌的發(fā)病率有所上升［4］。然而，我國對早期胃食管交界處癌的研究較少。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展，早期胃食管交界處癌檢出率逐步提高。多年來，食管切除術(shù)加部分胃切除術(shù)或全胃切除術(shù)是早期及進展期胃食管交界處癌患者的治療方法，能達到腫瘤及淋巴結(jié)的治愈性切除。然而，外科手術(shù)治療早期胃食管交界處癌嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，隨著內(nèi)鏡發(fā)展，與外科手術(shù)相比，ESD創(chuàng)傷小、住院時間短、住院費用少、保留臟器結(jié)構(gòu)完整性且術(shù)后并發(fā)癥少［3，5］，越來越多的患者選擇ESD治療早期胃食管交界處癌。

表5 非治愈性切除率的影響因素Table 5 Risk factors of non?curative resection rate ［n（%）］

表6 ESD 治療早期胃食管交界處癌與胃癌患者的并發(fā)癥比較Table 6 Comparison of complications of ESD treatment in patients with early gastroesophageal junction carcinoma and gastric cancer ［n（%）］

本研究根據(jù)患者的臨床特征、內(nèi)鏡及組織病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡≥62.5歲、男性、平坦型、分化型腺癌及黏膜下層浸潤為早期胃食管交界處癌的獨立危險因素。Kim 等［4］回顧性分析了829 例早癌患者的臨床病理資料，多因素分析顯示年齡≥60歲、男性與胃食管交界處癌的發(fā)生相關(guān)。Heidl等［6］納入354例胃食管交界處癌與1 256例胃癌，對比發(fā)現(xiàn)胃食管交界處癌好發(fā)于男性，更易黏膜下層浸潤；Osumi等［7］研究發(fā)現(xiàn)，早期胃食管交界處癌具有年齡大、直徑大、大體類型非隆起型等特點。年齡≥62.5歲的男性行胃鏡檢查時，因早期胃食管交界處癌平坦型易被漏診，尤其需要仔細觀察胃食管交界部，以達到早期診斷。早期胃食管交界處癌雖病理分化良好，但更易黏膜下層浸潤，因此應盡早行ESD治療。

本研究中，早期胃食管交界處癌的治愈性切除率為70.7%，手術(shù)時間為（104.14±58.49）min，Omae等［8］對44 例患者進行的回顧性研究表明早期胃食管交界處癌的治愈性切除率為68%；Li 等［9］對41 例直徑≥3 cm 的早期胃食管交界處癌患者的治愈性切除率為81.7%，手術(shù)時間為（69.3±32.7）min。Jang等［10］進行的單中心研究表明早期胃食管交界處癌的治愈性切除率為71%。早期胃食管交界處癌，由于其位置特殊，該部位的內(nèi)鏡治療操作復雜，使得切除難度增加，這可能是導致早期胃食管交界處癌的治愈性切除率較低、手術(shù)時間過長的原因。本研究中，病灶直徑≥2 cm、未分化腺癌、黏膜下層浸潤、淋巴脈管浸潤及有潰瘍是早期胃食管交界處癌非治愈性切除的危險因素。Omae 等［8］對44 例患者進行的回顧性研究表明早期胃食管交界處癌患者中黏膜下層浸潤、淋巴脈管浸潤以及低分化腺癌在非治愈性切除病例中更為常見。Jang等［10］提出病理類型差、病灶位于賁門前壁，腫瘤直徑≥2 cm、黏膜下層浸潤的早期胃食管交界處癌治愈性切除率降低。因此，本文建議病灶直徑≥2 cm、病理類型分化差、黏膜下層浸潤、淋巴脈管浸潤、有潰瘍的早期胃食管交界處癌在行ESD治療時需格外關(guān)注，在ESD操作過程中可擴大標記范圍，以盡可能達到治愈性切除。

本研究中盡管早期胃食管交界處癌的治愈性切除率低，手術(shù)時間長，但其總復發(fā)率及5年總生存率分別為5.1%、97.8%，在治愈性切除患者中復發(fā)率及5年生存率分別為3.9%、97.2%，與早期胃癌組相比差異無統(tǒng)計學意義。有研究報道了ESD 用于治療早期胃食管交界處癌的總復發(fā)率及5年總生存率分別為0.5%～7.7%、94.2%～99.1%［11-12］，但是沒有進行早期胃食管交界處癌與胃癌的比較，亦沒有進行治愈性切除患者的比較。Hoteya 等［13］分析了Barrett食管腺癌、胃食管交界處癌和胃癌的長期預后，5年總生存率分別為74.3%、94.3%和93.6%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.078）?；谠缙谖甘彻芙唤缣幇〦SD 有較好的長期療效，更應使用ESD 治療早期胃食管交界處癌。

本研究結(jié)果顯示，年齡≥62.5歲、男性、平坦型、分化型腺癌及黏膜下層浸潤為早期胃食管交界處癌的獨立危險因素；早期胃食管交界處癌與胃癌相比，雖然ESD 治療治愈性切除率較低、手術(shù)時間較長，但是并發(fā)癥、總復發(fā)率、總生存率、治愈性切除患者復發(fā)率及生存率兩者差異無統(tǒng)計學意義。因此ESD 是治療早期胃食管交界處癌的安全有效治療方法，但病灶直徑≥2 cm、病理類型分化差、黏膜下層浸潤、淋巴脈管浸潤、有潰瘍的早期胃食管交界處癌ESD治療治愈性切除率降低，在行ESD治療時需格外關(guān)注，在ESD 操作過程中可擴大標記范圍，以盡可能達到治愈性切除。