• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    性激素與生物鐘系統(tǒng)關(guān)系的研究進(jìn)展

    2021-12-24 13:49:06娜,劉
    關(guān)鍵詞:生物鐘睪酮節(jié)律

    李 娜,劉 煜

    南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院內(nèi)分泌科,江蘇 南京 211166

    生物鐘是生命為適應(yīng)地球光照以及溫度等環(huán)境因子周期變化而演化的內(nèi)在自主計(jì)時(shí)機(jī)制。地球自轉(zhuǎn)決定了這些環(huán)境因子以大約24 h 為周期循環(huán)變化,從而導(dǎo)致生命過(guò)程也形成了以大約24 h為周期的近晝夜節(jié)律。在分子水平上,機(jī)體的晝夜節(jié)律是由生物鐘基因規(guī)律性表達(dá)產(chǎn)生,即使在沒(méi)有周期性環(huán)境刺激的情況下,機(jī)體的晝夜節(jié)律也能保持一定的自主節(jié)律。生物鐘系統(tǒng)可以影響基因的表達(dá)、激素的分泌、機(jī)體的代謝和行為等[1],其中性激素水平也呈晝夜節(jié)律性。另外,生物鐘也受一部分外在環(huán)境因素的影響。很多研究表明,性激素在受生物鐘系統(tǒng)影響的同時(shí),也能反過(guò)來(lái)作用于生物鐘系統(tǒng)[2]。生物鐘的紊亂會(huì)使機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變而導(dǎo)致包括生殖系統(tǒng)疾病在內(nèi)的一系列疾病的發(fā)生[3-4],而性激素也可以通過(guò)影響生物鐘基因的表達(dá),來(lái)影響機(jī)體的代謝和生殖等功能[5]。近年來(lái),性激素和生物鐘的相互作用在生殖系統(tǒng)疾病發(fā)生和發(fā)展中的作用越來(lái)越受到關(guān)注。因此,為了更好地了解性激素生物節(jié)律紊亂在生殖系統(tǒng)的作用,本文就性激素與生物鐘系統(tǒng)之間的關(guān)系予以綜述。

    1 生物鐘系統(tǒng)與生物鐘基因

    生物鐘是生物適應(yīng)光線、溫度等環(huán)境因子晝夜周期性變化的一種內(nèi)在機(jī)制。哺乳動(dòng)物生物鐘系統(tǒng)的中心起搏器或振蕩器位于下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN),也被稱為中樞生物鐘起搏器,其還決定了大腦其他部分以及外周組織的生物節(jié)律。外周生物鐘網(wǎng)絡(luò)遍布于機(jī)體幾乎所有的器官與組織中,包括肝臟、胰腺、心、腎、肺、腸道、脂肪、骨骼肌與平滑肌等。而生物鐘系統(tǒng)受一組特殊基因的轉(zhuǎn)錄/翻譯自動(dòng)調(diào)節(jié)反饋環(huán)調(diào)控,稱為生物鐘基因,且機(jī)體很多細(xì)胞都存在著生物鐘基因轉(zhuǎn)錄因子的自我調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄/翻譯反饋回路[6]。

    生物鐘基因主要包括芳香烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白樣1(brain and muscle ARNT?like protein 1,Bmal1)基因、時(shí)鐘基因(CLOCK)、隱色素(cryptochrome,Cry)1基因、Cry2 基因、周期(period,Per)1 基因、Per2 和Per3 基因等。轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子Bmal1 和CLOCK 是振蕩器的中心,Bmal1?CLOCK二聚體結(jié)合到目的基因啟動(dòng)子E?box序列(CACGTG)中,并促進(jìn)Pers和Crys基因的轉(zhuǎn)錄。而在經(jīng)過(guò)酪蛋白激酶磷酸化等修飾后,Pers 和Crys 蛋白二聚體可以從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核并抑制Bmal1?CLOCK 基因的轉(zhuǎn)錄,從而抑制其自身的表達(dá)[7]。另外,Bmal1?CLOCK二聚體還能夠促進(jìn)反紅細(xì)胞增多病毒(reverse?erythroblastosis,REV?ERB)和視黃酸受體相關(guān)孤兒受體(retinoic ac?id receptor?related orphan receptor,ROR)的表達(dá),但當(dāng)REV?ERB 和ROR 蛋白在轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核后,REV?ERB 蛋白抑制Bmal1的表達(dá),而ROR蛋白則促進(jìn)其表達(dá)[8]。因此,在生物鐘基因轉(zhuǎn)錄/翻譯的基礎(chǔ)上,細(xì)胞內(nèi)形成了一個(gè)相對(duì)保守的自我調(diào)節(jié)反饋回路。

    2 性激素與生物鐘系統(tǒng)的關(guān)系

    2.1 性激素分泌的生物節(jié)律

    女性分泌的性激素主要包括雌激素、孕激素及少量雄激素。成年女性性激素水平存在明顯晝夜節(jié)律、月經(jīng)周期、更年期等周期變化,而且在卵巢濾泡功能的不同生理階段存在較大差距[9]。17β?雌二醇(estradiol,E2)在女性初潮前有明顯的晝夜節(jié)律,上午達(dá)最高點(diǎn),而午夜至最低點(diǎn),但在初潮后1年其節(jié)律性消失。卵泡刺激素(follicle stimulating hor?mone,F(xiàn)SH)在早期卵泡期和晚期卵泡期均呈現(xiàn)明顯的晝夜節(jié)律性,且FSH 水平在夜間較高[10],但有人認(rèn)為兩者的波動(dòng)僅與睡眠有關(guān)[11]。

    另外,青春期前男性激素一直處于較低水平,青春期開(kāi)始快速上升,青春期后分泌逐漸上升并表現(xiàn)出晝夜節(jié)律變化,但老年男性的睪酮水平降低且其晝夜節(jié)律消失。游離睪酮(free testosterone,F(xiàn)T)即未與性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding glob?ulin,SHBG)結(jié)合的睪酮濃度在深夜和早晨的差異很大,F(xiàn)T在早晨較高,傍晚后降低,但與SHBG 結(jié)合的睪酮一般變化不大,而青春期前和青春期女性體內(nèi)睪酮的日變化也顯示出與男性睪酮水平相同的規(guī)律[12]。一般而言,SCN決定了晝夜節(jié)律的時(shí)相,該時(shí)相控制各種生殖激素釋放的時(shí)間,從而導(dǎo)致機(jī)體的激素水平呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性分布[13]。

    2.2 性激素對(duì)生物鐘系統(tǒng)的影響

    2.2.1 雌激素對(duì)生物鐘系統(tǒng)的影響

    雌激素的分泌存在明顯的生物節(jié)律,且生物鐘基因也影響雌激素合成,而雌激素對(duì)維持生物鐘穩(wěn)定也發(fā)揮重要作用。雌激素可以影響不同組織生物鐘基因的表達(dá),包括腦、子宮和卵巢等[14]。在雌激素的誘導(dǎo)下,SCN 組織Per2 mRNA 表達(dá)的峰值提前出現(xiàn),而Per1 mRNA 的表達(dá)節(jié)律則沒(méi)有改變,但大腦皮層組織Per1 和Per2 mRNA 表達(dá)均無(wú)明顯改變,這一結(jié)果可能是雌激素在各組織的雌激素受體分布不同而導(dǎo)致對(duì)這2 種基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)存在差異[15]。Quintela等[16]發(fā)現(xiàn)雌激素通過(guò)與雌激素受體結(jié)合可以增加脈絡(luò)叢中Bmal1、Per1 和Per2 的表達(dá)。此外,去卵巢雌性小鼠的時(shí)差發(fā)生紊亂后,其代謝水平也隨之改變,包括內(nèi)臟脂肪組織重量增加、脂肪細(xì)胞變大和脂肪相關(guān)基因表達(dá)增加,而皮下注射雌激素后未見(jiàn)類似改變,這一現(xiàn)象可能與雌激素對(duì)Cry1、Per2和Per3等生物鐘基因的影響有關(guān)[17]。由此可見(jiàn),雌激素不僅同時(shí)影響中樞生物鐘和外周生物鐘,而且對(duì)外周不同組織生物鐘基因的調(diào)節(jié)也存在明顯差異。

    2.2.2 雄激素對(duì)生物鐘系統(tǒng)的影響

    有學(xué)者認(rèn)為睪酮不受光暗周期和SCN 的控制,而是直接依賴于睡眠。在一些哺乳動(dòng)物中,睪酮可以通過(guò)結(jié)合SCN 內(nèi)表達(dá)的雄激素受體來(lái)調(diào)節(jié)SCN的結(jié)構(gòu)與功能,包括SCN 對(duì)光的反應(yīng)[18]。另外,雄性大鼠青春期活動(dòng)等晝夜節(jié)律的改變較雌性大鼠更為顯著[18],而且人類在青春期時(shí)會(huì)傾向于夜間睡眠模式,男性比女性更明顯[19],以上均提示雄激素水平可能影響機(jī)體生物鐘的調(diào)節(jié)。

    雄激素對(duì)生物鐘基因的表達(dá)也起到重要作用。在無(wú)脈沖光時(shí),對(duì)照組、二氫睪酮處理組和去雄小鼠SCN的Per1和Per2表達(dá)無(wú)明顯差異,而在經(jīng)過(guò)脈沖光處理后,去雄小鼠SCN Per2的表達(dá)在傍晚時(shí)減少,Per1的表達(dá)在午夜增加,表明雄激素對(duì)SCN的影響依賴于光照刺激[19]。另外,CLOCK 和Per2蛋白在卵巢顆粒細(xì)胞的有腔卵泡中廣泛表達(dá),且在睪酮刺激后,CLOCK 和Per2 呈周期性表達(dá)[20],而且在大鼠多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syn?drome,PCOS)模型中,雄激素影響各個(gè)外周生物鐘間的同步性[3],這可能是PCOS發(fā)病機(jī)制之一。

    3 性激素生成相關(guān)細(xì)胞與生物鐘系統(tǒng)的關(guān)系

    3.1 生物鐘基因在卵巢各類細(xì)胞的表達(dá)

    生物鐘基因能夠在生殖組織中廣泛表達(dá),如卵巢組織[21]。大鼠黃體細(xì)胞(luteal cell,LC)中Per2蛋白呈節(jié)律性表達(dá),而其在竇前卵泡和竇卵泡顆粒細(xì)胞(granulosa cells,GC)中的表達(dá)無(wú)節(jié)律性。青春期前大鼠卵巢組織Per1和Bmal1表達(dá)水平較低且無(wú)節(jié)律性,而在卵泡發(fā)育過(guò)程中,促性腺激素刺激后的生物鐘基因開(kāi)始呈節(jié)律性表達(dá)[22]。而且有研究發(fā)現(xiàn)人類竇卵泡GC 表達(dá)CLOCK 和Per2 蛋白,但兩者在原始卵泡和竇前卵泡中并不表達(dá)[20]。另外,F(xiàn)SH和黃體生成素(luteinizing hormone,LH)可以在體外影響顆粒細(xì)胞生物鐘基因的表達(dá)[23]。因此,生物鐘基因的節(jié)律性僅局限于成熟的GC及LC中,反映了細(xì)胞生物鐘的發(fā)展過(guò)程。

    3.2 生物鐘基因?qū)β殉蚕嚓P(guān)細(xì)胞的作用

    近年來(lái),很多研究開(kāi)始關(guān)注卵巢時(shí)鐘的生理意義,且大多是利用嚙齒類動(dòng)物的GC 和卵泡膜細(xì)胞(theca cells,TC)來(lái)研究的。Mereness 等[24]在小鼠體內(nèi)分別特異性敲除TC 和GC 中的Bmal1(敲除后分別簡(jiǎn)稱為TCKO 和GCKO)后發(fā)現(xiàn),生殖周期、排卵前LH、孕酮、卵巢形態(tài)及行為均未見(jiàn)明顯改變,而黃體生成素/人絨毛膜促性腺激素受體(luteinizing hor?mone/choriogonadotropin receptor,LHCGR)在TCKO小鼠卵巢中的表達(dá)節(jié)律與對(duì)照組和GCKO 組不同,且TCKO 小鼠的排卵數(shù)和生育力下降,提示TCKO小鼠對(duì)LH的敏感性下降,因此表明Bmal1對(duì)生殖系統(tǒng)的重要性。另外,卵巢的時(shí)鐘還影響甾體類激素的合成。用小干擾RNA(small interfering RNA,siR?NA)抑制GC 中Bmal1 的表達(dá)后發(fā)現(xiàn),Per1、Per2、REV?erbα、FSH 受體、Cyp11a1、Cyp19a1 及StAR 的表達(dá)均下降,且Bmal1可以通過(guò)PI3K/AKT/mTOR 途徑來(lái)降低孕酮和E2 的分泌[25]。另外,有學(xué)者用CLOCK siRNA 處理GC 后發(fā)現(xiàn)雌激素和細(xì)胞色素P450 芳香化酶(cytochrome P450 aromatase,P450arom)mRNA 均顯著降低,其可能的機(jī)制是P450arom基因啟動(dòng)子區(qū)域含有的E?box元件能夠與CLOCK?Bmal1 二聚體結(jié)合,而CLOCK敲除后,P450arom mRNA 及雌激素水平亦降低;而用Per2 siRNA 處理GC 后發(fā)現(xiàn)孕酮和StAR mRNA 表達(dá)升高,可能是因?yàn)镾tAR 啟動(dòng)子區(qū)域含有的E?box元件也與CLOCK?Bmal1二聚體結(jié)合發(fā)揮作用,而此時(shí)Per2基因減少,因此StAR與CLOCK?Bmal1結(jié)合增加而使孕酮和StAR mRNA表達(dá)升高[26]。REV?ERBα在生物鐘系統(tǒng)中是一種重要負(fù)性因子。在成熟GC 中,GSK4112(一種REV?ERBα激動(dòng)劑)可以抑制Bmal1及Per2 的表達(dá),而且REV?ERBα還可以通過(guò)與啟動(dòng)子區(qū)域ROR 反應(yīng)元件結(jié)合而抑制氨基酮戊酸合成酶1、過(guò)氧化物酶體增殖激活受體共激活因子1α和白介素?6的表達(dá),從而影響排卵和孕酮的產(chǎn)生[27]。

    4 生物鐘系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)疾病

    一些學(xué)者在許多組織的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了控制時(shí)鐘基因的分子機(jī)制,隨后又提出時(shí)鐘也對(duì)生育生殖能力有影響[28-29]。生育能力是由下丘腦?垂體?性腺軸(HPG 軸)和2 個(gè)下丘腦神經(jīng)元調(diào)控的,包括親吻肽神經(jīng)元和促性腺激素釋放激素(gonadotropin?re?leasing hormone,GnRH)神經(jīng)元[30-31]。HPG軸上各個(gè)生物鐘的協(xié)調(diào)維持正常的生殖功能,而生物鐘基因多態(tài)性等原因?qū)е翲PG 軸上的生物鐘失同步,很可能是一些生殖系統(tǒng)疾病的病因之一。此外,外周的生物鐘模式與褪黑素和皮質(zhì)醇的生物節(jié)律相一致,且激素水平機(jī)體穩(wěn)態(tài)[32-35]。輪班工作、時(shí)差綜合征及睡眠不足等因素會(huì)影響女性性激素的生物節(jié)律,進(jìn)而影響子宮、卵巢和SCN 生物鐘基因的表達(dá)水平,并進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體生殖功能的紊亂[36],如受孕率下降、流產(chǎn)率上升和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加等[37]。其中,PCOS是育齡期女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病[38],以無(wú)排卵、稀發(fā)排卵和高雄激素為特征[39],但其發(fā)病機(jī)制并不明確。有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者GC中Bmal1的表達(dá)較正常女性降低,提示PCOS 的發(fā)病可能與生物鐘有著重要聯(lián)系[20]。Chen 等[20]用睪酮刺激人類黃體顆粒細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)Per2和CLOCK基因呈節(jié)律性表達(dá),且與甾類激素生成有關(guān)的Cyp11A1、Cyp19A1 和StAR 表達(dá)增加,其中StAR呈晝夜節(jié)律性表達(dá),表明PCOS患者高雄狀態(tài)不僅影響激素水平,而且可能引起機(jī)體晝夜節(jié)律的紊亂。另外,有人用雄激素處理雌性大鼠模擬PCOS,發(fā)現(xiàn)雄激素不僅擾亂大鼠的發(fā)情周期,而且使各個(gè)外周生物鐘(包括生殖和代謝相關(guān)的結(jié)構(gòu))出現(xiàn)不同步的現(xiàn)象,從而可能導(dǎo)致體內(nèi)疾病狀態(tài)的發(fā)生[3]。因此,PCOS患者體內(nèi)雄激素水平的升高對(duì)生物鐘系統(tǒng)的影響可能加速了患者疾病的進(jìn)程。

    5 結(jié)語(yǔ)

    近年來(lái),HPG軸上的分子時(shí)鐘對(duì)生殖功能的影響備受關(guān)注。生物鐘系統(tǒng)在維持HPG 軸功能的過(guò)程中發(fā)揮重要作用,同時(shí)生物鐘的紊亂與各種病理生理狀態(tài)密切相關(guān)。人們對(duì)性激素和生物鐘系統(tǒng)關(guān)系的研究可能有助于揭示一些生殖系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制。然而性激素與生物鐘相互作用及其機(jī)制仍不清楚,生物鐘在SCN中分子調(diào)節(jié)機(jī)制、生物鐘系統(tǒng)通過(guò)影響促性腺激素的分泌對(duì)卵巢時(shí)鐘和甾體類激素合成的作用機(jī)制也有待進(jìn)一步研究。

    猜你喜歡
    生物鐘睪酮節(jié)律
    周末“補(bǔ)覺(jué)”是一個(gè)謊言
    淺談睪酮逃逸
    從計(jì)時(shí)鐘到生物鐘
    打亂生物鐘會(huì)讓人變丑
    奧秘(2018年1期)2018-07-02 10:56:34
    運(yùn)動(dòng)員低血睪酮與營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充
    血睪酮、皮質(zhì)醇與運(yùn)動(dòng)負(fù)荷評(píng)定
    正說(shuō)睪酮
    大眾健康(2016年3期)2016-05-31 23:59:46
    蜆木扦插苗人工幼林生長(zhǎng)節(jié)律
    慢性給予GHRP-6對(duì)小鼠跑輪運(yùn)動(dòng)日節(jié)律的影響
    細(xì)菌裝上生物鐘
    国产免费男女视频| 成人欧美大片| 久久午夜亚洲精品久久| 日本成人三级电影网站| 亚洲人成网站在线观看播放| 免费看av在线观看网站| 一本一本综合久久| 亚洲成人久久爱视频| 久久久色成人| 久久韩国三级中文字幕| 日韩强制内射视频| 国产精品爽爽va在线观看网站| 亚洲综合色惰| 国产高清视频在线播放一区| 中文亚洲av片在线观看爽| av天堂中文字幕网| 欧美激情国产日韩精品一区| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产伦精品一区二区三区视频9| 亚洲精品亚洲一区二区| 日本成人三级电影网站| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 色综合色国产| 欧美日韩国产亚洲二区| 午夜激情欧美在线| 免费大片18禁| 高清日韩中文字幕在线| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产免费男女视频| 日本一本二区三区精品| 免费看av在线观看网站| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 香蕉av资源在线| 欧美bdsm另类| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 亚洲精品日韩av片在线观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 99久久精品一区二区三区| 国产精品伦人一区二区| 给我免费播放毛片高清在线观看| 69人妻影院| 亚洲av免费在线观看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 精品久久久久久久久亚洲| 日本色播在线视频| 欧美bdsm另类| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲在线自拍视频| 成人性生交大片免费视频hd| 国产精品一区www在线观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 深爱激情五月婷婷| 国产精品精品国产色婷婷| 乱人视频在线观看| 岛国在线免费视频观看| 日韩欧美精品免费久久| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 国产免费一级a男人的天堂| 国产伦在线观看视频一区| 国产精品99久久久久久久久| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 国产精品一二三区在线看| 午夜亚洲福利在线播放| 97超视频在线观看视频| 国产不卡一卡二| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产精品福利在线免费观看| 日韩精品有码人妻一区| 在线免费观看的www视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产老妇女一区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 性色avwww在线观看| 国产精品女同一区二区软件| ponron亚洲| 亚洲av五月六月丁香网| 国产精品99久久久久久久久| 黄色日韩在线| 麻豆一二三区av精品| 欧美高清性xxxxhd video| 国产精品福利在线免费观看| 少妇高潮的动态图| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久久精品大字幕| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 校园春色视频在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产精品野战在线观看| 中文字幕av在线有码专区| 久久精品国产亚洲av天美| 精品欧美国产一区二区三| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 听说在线观看完整版免费高清| 国产私拍福利视频在线观看| 色噜噜av男人的天堂激情| 少妇的逼好多水| 日日摸夜夜添夜夜爱| 男插女下体视频免费在线播放| 国产视频内射| 精品人妻熟女av久视频| 观看美女的网站| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 亚洲av免费在线观看| 美女大奶头视频| 热99在线观看视频| 亚洲自偷自拍三级| 久久久久久大精品| 中国美女看黄片| 欧美成人a在线观看| 毛片一级片免费看久久久久| 一级毛片我不卡| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 老司机午夜福利在线观看视频| 久久久精品大字幕| 成人美女网站在线观看视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 成人性生交大片免费视频hd| 国产精华一区二区三区| 成人av在线播放网站| 麻豆av噜噜一区二区三区| 老司机福利观看| 中文在线观看免费www的网站| 内地一区二区视频在线| a级毛色黄片| 禁无遮挡网站| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产亚洲精品久久久com| 韩国av在线不卡| 精品久久久久久成人av| 成人美女网站在线观看视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产 一区 欧美 日韩| 日韩一区二区视频免费看| 淫妇啪啪啪对白视频| 国内精品久久久久精免费| 99热精品在线国产| 一个人看视频在线观看www免费| 国产熟女欧美一区二区| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 此物有八面人人有两片| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲,欧美,日韩| 欧美日韩综合久久久久久| 97碰自拍视频| 国产高清激情床上av| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 日本五十路高清| 久久精品人妻少妇| 男人舔奶头视频| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产三级在线视频| 婷婷色综合大香蕉| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久亚洲精品不卡| 高清日韩中文字幕在线| 91久久精品国产一区二区三区| 97热精品久久久久久| 69av精品久久久久久| 一区二区三区四区激情视频 | 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 亚洲第一区二区三区不卡| 国产精品久久久久久久电影| 全区人妻精品视频| 免费观看在线日韩| av在线蜜桃| 最好的美女福利视频网| 亚洲精品亚洲一区二区| 国内精品美女久久久久久| 日本与韩国留学比较| 91麻豆精品激情在线观看国产| 欧美一区二区国产精品久久精品| 日日撸夜夜添| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产精品,欧美在线| 免费大片18禁| 99在线视频只有这里精品首页| 人妻久久中文字幕网| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 97超碰精品成人国产| 在线观看66精品国产| 亚洲欧美精品自产自拍| 悠悠久久av| 99久久中文字幕三级久久日本| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 成人性生交大片免费视频hd| 国产大屁股一区二区在线视频| 亚洲无线观看免费| 欧美日韩国产亚洲二区| av专区在线播放| 成人美女网站在线观看视频| 亚洲成av人片在线播放无| 女同久久另类99精品国产91| 午夜福利在线在线| 黑人高潮一二区| 99九九线精品视频在线观看视频| 久久中文看片网| www.色视频.com| 日本 av在线| 精品熟女少妇av免费看| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 亚洲在线观看片| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 麻豆国产97在线/欧美| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 两个人的视频大全免费| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲熟妇熟女久久| 美女内射精品一级片tv| 成年免费大片在线观看| 精品久久久久久成人av| 干丝袜人妻中文字幕| 人妻久久中文字幕网| 看黄色毛片网站| 亚洲一区二区三区色噜噜| avwww免费| 一个人免费在线观看电影| 在线观看美女被高潮喷水网站| 嫩草影院精品99| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲国产精品成人久久小说 | 禁无遮挡网站| 99热这里只有是精品在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 精品福利观看| 日韩一本色道免费dvd| 免费av毛片视频| 九色成人免费人妻av| 亚洲无线在线观看| 嫩草影院精品99| 毛片一级片免费看久久久久| 久久九九热精品免费| 美女 人体艺术 gogo| 人妻久久中文字幕网| 国产精品一区二区免费欧美| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产精品99久久久久久久久| 在线a可以看的网站| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲真实伦在线观看| 一a级毛片在线观看| or卡值多少钱| 日韩亚洲欧美综合| 真实男女啪啪啪动态图| 乱码一卡2卡4卡精品| 亚洲在线观看片| 亚洲,欧美,日韩| 我的老师免费观看完整版| 亚洲av美国av| 亚洲欧美清纯卡通| 国产在视频线在精品| 久久久久国产网址| 久久精品91蜜桃| 日本与韩国留学比较| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 中文字幕久久专区| 成人av一区二区三区在线看| 久久久久久久久大av| or卡值多少钱| 激情 狠狠 欧美| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲天堂国产精品一区在线| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产真实伦视频高清在线观看| 偷拍熟女少妇极品色| 99国产精品一区二区蜜桃av| 性色avwww在线观看| 日本欧美国产在线视频| 久久精品夜色国产| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲成人av在线免费| 国产精品,欧美在线| 久久久国产成人免费| av专区在线播放| 亚洲av中文av极速乱| 亚洲最大成人av| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 午夜久久久久精精品| 亚洲av二区三区四区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 少妇熟女欧美另类| 久久久久久久久久久丰满| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 久久九九热精品免费| 国内精品久久久久精免费| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产高清激情床上av| 哪里可以看免费的av片| 亚洲国产欧美人成| 国产欧美日韩一区二区精品| 日韩欧美国产在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 变态另类丝袜制服| 亚洲人与动物交配视频| 99热这里只有是精品50| 特级一级黄色大片| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产精品,欧美在线| 一个人观看的视频www高清免费观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲av二区三区四区| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 舔av片在线| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产成人a区在线观看| 黄色一级大片看看| 国产高清激情床上av| 美女内射精品一级片tv| 国产精品伦人一区二区| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久精品91蜜桃| 亚洲美女视频黄频| 午夜亚洲福利在线播放| 国产麻豆成人av免费视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 日韩国内少妇激情av| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 国产 一区精品| 欧美一区二区国产精品久久精品| 美女cb高潮喷水在线观看| 99热这里只有精品一区| 伦精品一区二区三区| 嫩草影视91久久| 少妇的逼好多水| 春色校园在线视频观看| 久久精品国产亚洲av天美| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 此物有八面人人有两片| 亚洲精品国产成人久久av| 男人和女人高潮做爰伦理| 特大巨黑吊av在线直播| 国产免费男女视频| 国产一区二区三区av在线 | 嫩草影院新地址| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 亚洲在线观看片| 久久久久久久久久成人| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲国产精品成人综合色| 亚洲三级黄色毛片| av在线观看视频网站免费| 欧美日韩乱码在线| 国产 一区 欧美 日韩| 一区二区三区高清视频在线| 色吧在线观看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲国产精品国产精品| 成年女人看的毛片在线观看| 露出奶头的视频| 午夜精品国产一区二区电影 | 村上凉子中文字幕在线| 亚洲av免费在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲欧美精品自产自拍| 最近视频中文字幕2019在线8| 色av中文字幕| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产成人福利小说| 一区二区三区免费毛片| 亚洲不卡免费看| 国产黄片美女视频| av国产免费在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲成av人片在线播放无| 欧美日韩精品成人综合77777| 午夜精品在线福利| 久久久欧美国产精品| 99久久精品热视频| 国产人妻一区二区三区在| 不卡视频在线观看欧美| 婷婷六月久久综合丁香| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲精品一区av在线观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 久久久国产成人精品二区| 黄色一级大片看看| 日韩欧美一区二区三区在线观看| av女优亚洲男人天堂| 伊人久久精品亚洲午夜| 变态另类丝袜制服| 亚洲av电影不卡..在线观看| 成年女人看的毛片在线观看| 国产精品一及| 夜夜爽天天搞| 国产综合懂色| 成人av一区二区三区在线看| 一夜夜www| 男女那种视频在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 日日摸夜夜添夜夜爱| 联通29元200g的流量卡| 22中文网久久字幕| 淫秽高清视频在线观看| 99热6这里只有精品| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 午夜福利18| 天天躁日日操中文字幕| 亚洲人成网站高清观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 免费观看人在逋| 国产不卡一卡二| 午夜老司机福利剧场| 欧美潮喷喷水| 久久人人精品亚洲av| 欧美成人a在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产爱豆传媒在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产乱人偷精品视频| 色哟哟哟哟哟哟| 亚州av有码| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲,欧美,日韩| 草草在线视频免费看| 毛片女人毛片| 国产在线男女| 国产真实伦视频高清在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 十八禁国产超污无遮挡网站| 亚洲欧美精品自产自拍| 九九热线精品视视频播放| 男人狂女人下面高潮的视频| .国产精品久久| 久久人人爽人人爽人人片va| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 婷婷亚洲欧美| 国产精品人妻久久久影院| 美女 人体艺术 gogo| 久久久久国产网址| 丰满人妻一区二区三区视频av| 乱系列少妇在线播放| 不卡视频在线观看欧美| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 欧美xxxx性猛交bbbb| 尾随美女入室| 亚洲av.av天堂| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产单亲对白刺激| 熟女电影av网| 成人午夜高清在线视频| 91在线观看av| 精品久久久久久久久av| 亚洲av成人精品一区久久| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 免费看光身美女| or卡值多少钱| 一级毛片aaaaaa免费看小| 黑人高潮一二区| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 日韩制服骚丝袜av| 欧美成人免费av一区二区三区| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美最新免费一区二区三区| 岛国在线免费视频观看| 91在线观看av| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 99精品在免费线老司机午夜| 久久中文看片网| 成熟少妇高潮喷水视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 美女 人体艺术 gogo| 精品一区二区三区人妻视频| 中国美女看黄片| 伦理电影大哥的女人| 一个人免费在线观看电影| 亚洲无线观看免费| www.色视频.com| 欧美丝袜亚洲另类| 国产极品精品免费视频能看的| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产一区二区激情短视频| 国产色爽女视频免费观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲成a人片在线一区二区| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 春色校园在线视频观看| 一级黄色大片毛片| 久久6这里有精品| 国产亚洲精品av在线| 欧美一区二区国产精品久久精品| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 欧美日韩精品成人综合77777| 成年免费大片在线观看| 久久久久久九九精品二区国产| 中国美女看黄片| 欧美人与善性xxx| 精品久久久久久久久av| 亚洲第一电影网av| 亚洲自拍偷在线| 午夜激情福利司机影院| 麻豆久久精品国产亚洲av| 日本爱情动作片www.在线观看 | 日韩制服骚丝袜av| 国产v大片淫在线免费观看| 国产av在哪里看| 午夜爱爱视频在线播放| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产乱人视频| 午夜免费激情av| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产av一区在线观看免费| 午夜影院日韩av| 免费观看的影片在线观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 欧美一区二区国产精品久久精品| 久久人妻av系列| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久精品夜色国产| 日本黄大片高清| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产av不卡久久| 直男gayav资源| 亚洲国产精品sss在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 小说图片视频综合网站| 狠狠狠狠99中文字幕| 中文字幕av在线有码专区| 久久人人爽人人爽人人片va| 久久精品国产亚洲av天美| 深夜a级毛片| 亚洲成a人片在线一区二区| 日韩精品青青久久久久久| 乱系列少妇在线播放| 国产免费一级a男人的天堂| 久久九九热精品免费| 高清午夜精品一区二区三区 | 免费看美女性在线毛片视频| 欧美潮喷喷水| 亚洲精品色激情综合| 又爽又黄a免费视频| 色噜噜av男人的天堂激情| 精品午夜福利视频在线观看一区| 久久国产乱子免费精品| 中出人妻视频一区二区| 少妇人妻一区二区三区视频| 又爽又黄无遮挡网站| 村上凉子中文字幕在线| 女人被狂操c到高潮| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 亚洲av熟女| 黄色一级大片看看| 免费搜索国产男女视频| 在线看三级毛片| 此物有八面人人有两片| 亚洲人与动物交配视频| 男人舔奶头视频| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 俺也久久电影网| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 一夜夜www| 可以在线观看毛片的网站| 国产成人福利小说| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲欧美日韩无卡精品| 熟女人妻精品中文字幕| 不卡一级毛片| 欧美色视频一区免费| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产人妻一区二区三区在| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 久久精品夜色国产| 国产男靠女视频免费网站| 女人被狂操c到高潮| 成人国产麻豆网| 直男gayav资源| 国产亚洲91精品色在线| 久久久欧美国产精品| 午夜亚洲福利在线播放| 搡老熟女国产l中国老女人| 精品久久久久久久久av| 99久久精品一区二区三区| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 九九在线视频观看精品| 久久九九热精品免费| 两个人的视频大全免费| 少妇人妻精品综合一区二区 | 国产精品不卡视频一区二区| 最近视频中文字幕2019在线8| 18+在线观看网站| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产精品不卡视频一区二区| 日韩欧美免费精品| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲专区国产一区二区| 高清毛片免费观看视频网站| 插逼视频在线观看| 男插女下体视频免费在线播放| 成人毛片a级毛片在线播放| 99热6这里只有精品| 午夜福利18| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 久久久成人免费电影| 午夜精品一区二区三区免费看|