單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生深靜脈血栓危險因素分析及其列線圖模型構(gòu)建

杜偉，郝質(zhì)言，李方，李育

腦創(chuàng)傷是指由作用于頭部的暴力造成的顱骨、周圍軟組織及顱腔內(nèi)容物的損傷，即顱腦損傷［1］。顱腦損傷臨床表現(xiàn)為意識障礙、頭痛、嘔吐、瞳孔改變、神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀等，具有病情危急、復雜多變、致殘率和致死率高等特點［2］。重度腦創(chuàng)傷主要指顱內(nèi)血腫、腦干損傷以及廣泛的顱骨骨折、腦挫裂傷，患者多伴有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，意識障礙逐漸加重［3］。據(jù)報道，深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）是腦創(chuàng)傷患者常見的并發(fā)癥［4］。DVT是以深靜脈內(nèi)血液異常凝結(jié)為特征的一種血管性疾病，多發(fā)于下肢，早期癥狀不明顯，可表現(xiàn)為疼痛、腫脹、靜脈曲張等，嚴重影響腦創(chuàng)傷患者的治療和康復，甚至可能發(fā)生栓子脫落，引起肺栓塞，導致患者死亡［5］，故對于重度腦創(chuàng)傷患者并發(fā)DVT的防控一直是神經(jīng)外科的工作重點。但目前相關研究大多集中在DVT的發(fā)生機制和影響因素方面，未能進一步構(gòu)建具有實用價值的預測模型［6-7］?；诖?，本研究擬通過收集新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院單純重度腦創(chuàng)傷患者的臨床資料，分析其發(fā)生DVT的危險因素，并在危險因素的基礎上初步構(gòu)建列線圖模型，以期為臨床降低腦創(chuàng)傷患者DVT的發(fā)生率提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2020年6月入住新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院ICU的單純重度腦創(chuàng)傷患者197例為研究對象，其中男143例，女54例；年齡（42.2±16.6）歲；受傷原因：交通意外傷112例，高處墜落傷43例，擊打傷31例，其他11例。納入標準：（1）年齡≥18歲，其他部位簡明創(chuàng)傷評分≤3分。（2）符合下列任意1項或1項以上：入院時格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分為3～8分；深昏迷12 h以上，或有廣泛顱骨骨折、腦挫傷、腦干損傷或顱內(nèi)血腫；有明顯的神經(jīng)陽性體征或生命體征改變。排除標準：（1）有DVT病史者；（2）近3個月服用過抗血小板或抗凝藥物者；（3）近3個月接受過手術者；（4）合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或其他嚴重器質(zhì)性病變者；（5）休克或腦死亡者；（6）入院3 d內(nèi)死亡者。本研究由新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審批通過〔新醫(yī)倫審（2016）第（058）號〕。

1.2 DVT評估方法 采用床旁血管超聲評估DVT，所有患者的下肢靜脈檢查由高年資超聲科醫(yī)生使用彩色多普勒超聲儀（北京益仁恒業(yè)科技有限公司生產(chǎn)，型號：V6VET）在床旁完成，將超聲存在以下征象判定為DVT：靜脈內(nèi)可見充盈缺損、無法壓縮，血栓近端部位血管擴張［8］。于患者入院當天進行1次篩查，后續(xù)每3 d檢查1次，當患者確診DVT、出院或死亡時停止檢查。

1.3 資料收集 通過醫(yī)院網(wǎng)絡信息系統(tǒng)收集患者臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙情況（一生中連續(xù)或累積吸煙6個月及以上定義為吸煙）、糖尿病發(fā)生情況、高血壓發(fā)生情況、高脂血癥發(fā)生情況、冠心病發(fā)生情況、蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生情況、血腫發(fā)生情況、深靜脈置管情況、凝血酶原時間、GCS評分和手術時間，對所有患者的臨床資料進行回顧性分析。根據(jù)DVT發(fā)生情況，將患者分為DVT組（n=38）和非DVT組（n=159）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析；采用R-3.5.3軟件包和rms程序包構(gòu)建列線圖模型；采用Bootstrap法（原始數(shù)據(jù)重復抽樣1 000次）進行內(nèi)部驗證，采用一致性指數(shù)（concordance index，CI）、校正曲線和受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估列線圖模型的預測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、BMI、吸煙率、高脂血癥發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生率、血腫發(fā)生率、深靜脈置管率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；DVT組年齡≥60歲、凝血酶原時間＜12 s、GCS評分＜5分、手術時間≥3 h者所占比例和糖尿病、高血壓發(fā)生率高于非DVT組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT影響因素的多因素Logistic回歸分析 以單純重度腦創(chuàng)傷患者DVT發(fā)生情況為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），年齡（賦值：≥60歲=1，＜60歲=0）、糖尿病發(fā)生情況（賦值：是=1，否=0）、高血壓發(fā)生情況（賦值：是=1，否=0）、凝血酶原時間（賦值：＜12 s=1，≥12 s=0）、GCS評分（賦值：＜5分=1，≥5分=0）和手術時間（賦值：≥3 h=1，＜3 h=0）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病、高血壓、凝血酶原時間＜12 s、GCS評分＜5分和手術時間≥3 h是單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of DVT in patients with simple and severe cerebral trauma

2.3 預測單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的列線圖模型 基于單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT影響因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果，建立預測單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的列線圖模型，見圖1。使用方法：根據(jù)患者各項指標情況選擇對應線段端點，向上對評分軸做垂直線可得出單項賦分值，再將各項得分相加得出總分，在總分軸上找到對應分值點，以此點再向下對風險軸做垂直線，交點處即為該患者的DVT發(fā)生風險。

圖1 預測單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的列線圖模型Figure 1 Nomogram model for predicting DVT in patients with simple and severe cerebral trauma

2.4 列線圖模型的驗證 內(nèi)部驗證結(jié)果顯示：CI為0.887；列線圖模型預測單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的校正曲線趨近于理想曲線，見圖2；列線圖模型預測單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的ROC曲線下面積（area under curve，AUC）為 0.900〔95%CI（0.865，0.937）〕，見圖3。

圖2 列線圖模型預測單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的校正曲線Figure 2 Calibration curve of nomogram model for predicting DVT in patients with simple and severe cerebral trauma

圖3 列線圖模型預測單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的ROC曲線Figure 3 ROC curve of nomogram model in predicting DVT in patients with simple and severe cerebral trauma

3 討論

國內(nèi)外均有文獻報道DVT是顱腦損傷患者常見的并發(fā)癥［9-10］。本研究結(jié)果顯示，重度腦創(chuàng)傷患者DVT的發(fā)生率為19.3%（38/197），與SILVA等［11］報道的20%基本一致，證明腦創(chuàng)傷患者是發(fā)生DVT的高風險人群。DVT的形成主要有靜脈壁損傷、血液高凝狀態(tài)和血流緩慢三大原因［12］，血液在深靜脈內(nèi)非正常凝結(jié)導致靜脈回流障礙時即形成血栓。臨床在救治重度顱腦損傷患者時，為降低顱內(nèi)壓和減少腦出血常通過靜脈給予甘露醇、止血劑、激素等藥物，這些藥物可刺激血管壁造成靜脈內(nèi)膜損傷。同時，為方便治療，患者多采用深靜脈置管，可導致靜脈壁損傷，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。此外，當腦創(chuàng)傷患者下丘腦功能發(fā)生障礙時，可出現(xiàn)高熱、潰瘍、尿崩等應激狀態(tài)，導致血液黏滯度增加，使血液處于高凝狀態(tài)。且重度腦創(chuàng)傷患者多伴有嚴重的意識障礙，臥床制動時間較長，下肢肌肉泵作用減弱，導致血流速度緩慢，可引起白細胞黏附，從而易誘發(fā)血栓［13］。DVT的發(fā)生不僅影響腦創(chuàng)傷患者的治療和康復進程，還延長了住院時間，增加其醫(yī)療費用，甚至可造成不必要的醫(yī)患糾紛，故掌握DVT發(fā)生的危險因素對改善患者預后和提高醫(yī)療質(zhì)量至關重要。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，糖尿病、高血壓是單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的獨立危險因素。鐘寶［14］也報道了高血糖和高血壓是顱腦損傷患者DVT形成的危險因素。究其原因，可能是腦創(chuàng)傷患者由于創(chuàng)傷和靜脈輸液等原因易引起靜脈內(nèi)膜損傷，而合并糖尿病、高血壓的患者由于血管長期處于硬化狀態(tài)，導致內(nèi)皮受到損傷后修復時間延長，血小板易發(fā)生堆積，從而易誘發(fā)靜脈血栓。凝血酶原時間反映了外源性凝血系統(tǒng)是否正常。據(jù)報道，腦創(chuàng)傷患者由于纖溶亢進、血管內(nèi)皮損傷、酸中毒、血小板功能失調(diào)等原因早期即可發(fā)生凝血功能失常［15］。本研究結(jié)果顯示，凝血酶原時間＜12 s是單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的獨立危險因素。凝血酶原時間的縮短警示患者血液處于高凝狀態(tài)，發(fā)生DVT的風險較高。因此，治療期間嚴密監(jiān)測凝血功能對腦創(chuàng)傷患者的預后至關重要，在有效控制進一步出血的同時，也要警惕血液高凝狀態(tài)［16］。GCS評分反映了患者意識障礙的嚴重程度，GCS評分越低，表明患者病情越重，臥床時間越長，導致血流速度緩慢［17］。同時，昏迷程度較深的患者常需高滲脫水劑進行顱內(nèi)減壓，而攝入液體量又少，導致血液處于高凝狀態(tài)，易發(fā)生DVT。SKRIFVARS等［18］報道GCS評分較低的患者發(fā)生DVT的風險較高，可使用下腔靜脈濾器進行預防。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果亦顯示，GCS評分＜5分是單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的獨立危險因素。此外，本研究結(jié)果顯示，手術時間≥3 h是單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的獨立危險因素，與菅敏鈺等［19］報道結(jié)果一致。手術時間與下肢制動時間及麻醉時間呈正相關，較長的手術時間可能會導致血管舒縮反射減弱，靜脈血液循環(huán)速度減慢，DVT的發(fā)生風險增加［20］。

本研究基于單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT影響因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果成功構(gòu)建了預測單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的列線圖模型。列線圖是一種基于多因素回歸模型，用于預測事件風險，由帶有刻度和數(shù)值的線段組成的新型預測圖形［21］。本文的列線圖主要分為DVT的風險指標、賦分值和預測概率三部分，使用人員可根據(jù)腦創(chuàng)傷患者的指標情況快速得出其發(fā)生DVT的預測概率?？梢?，相比于楊田軍等［22］報道中的二分類變量Logistic回歸計算公式模型，列線圖具有計算簡單、方便直觀的優(yōu)勢，臨床實用價值更高。儲愛琴等［23］在驗證Caprini風險評估模型及Autar血栓風險評估量表對住院患者DVT形成風險的預測價值時發(fā)現(xiàn)，兩種評估模型的AUC分別為0.738和0.633。本研究為保證列線圖模型的預測準確性，避免過度擬合，也對其進行了內(nèi)部驗證，結(jié)果顯示，列線圖模型預測單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的AUC為0.900，明顯高于上述兩種預測工具。此外，本研究結(jié)果顯示，CI為0.887，列線圖模型預測單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的校正曲線趨近于理想曲線，表明本研究構(gòu)建的列線圖模型預測單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT風險的準確性良好。

綜上所述，糖尿病、高血壓、凝血酶原時間＜12 s、GCS評分＜5分和手術時間≥3 h是單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT的獨立危險因素，基于這些危險因素構(gòu)建的列線圖模型預測單純重度腦創(chuàng)傷患者發(fā)生DVT風險的準確性良好，臨床價值較高，值得推廣應用。但本研究尚存在以下不足之處：（1）樣本量有限，且均為單中心的回顧性隊列，研究數(shù)據(jù)存在一定程度的選擇性偏倚。（2）由于輸血病例較少，未納入輸血相關參數(shù)，未能分析輸血對DVT的影響。（3）由于研究時間、實踐限制，未能納入其他中心同標準人群進行模型外部驗證。因此，模型的實用價值仍有待后續(xù)的研究進一步驗證。

作者貢獻：杜偉進行文章的構(gòu)思與設計、研究的實施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋、數(shù)據(jù)整理，撰寫論文，負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；郝質(zhì)言進行數(shù)據(jù)收集；李方進行統(tǒng)計學處理；李育進行選題、立題和對重要學術性內(nèi)容做出關鍵性修改。

本文無利益沖突。