異甘草酸鎂注射液對胃癌患者化療后血漿纖維蛋白原水平和不良反應(yīng)的影響

劉琛，王晶晶，秦艷茹

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450052)

胃癌是國內(nèi)外最常見的惡性腫瘤之一，早期癥狀通常缺乏特異性，臨床上容易誤診或漏診，多數(shù)患者確診時已處于疾病進(jìn)展期[1-2]。此外，至少有50%的胃癌患者在根治性手術(shù)后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)[3]。胃癌早期診斷率低，復(fù)發(fā)率高，多數(shù)患者為進(jìn)展期胃癌，臨床上主要的治療方法是化療。目前所有進(jìn)展期胃癌患者治療方案基本相同。然而，不同患者對類似治療方案的反應(yīng)可能有很大不同。臨床上需要對進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行輔助藥物治療，以提高療效。

異甘草酸鎂為天然甘草酸的立體異構(gòu)體鎂鹽，是第四代甘草酸制劑，具有較強(qiáng)的抗炎及抗氧化作用[4]。研究表明，該藥有一定抗腫瘤活性[5-6]。纖維蛋白原是肝臟合成的340 kDa糖蛋白，是一種重要的凝血因子，且與炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)。既往研究表明，纖維蛋白原不僅參與凝血，與多種惡性腫瘤的進(jìn)展及不良預(yù)后也密切相關(guān)[7]。對于進(jìn)展期胃癌患者化療后血漿纖維蛋白原水平的研究尚不多見。本研究旨在探討胃癌患者化療后血漿纖維蛋白原水平的變化，并進(jìn)一步研究化療聯(lián)合異甘草酸鎂注射液對胃癌患者血漿纖維蛋白原水平及不良反應(yīng)的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2016年10月至2020年3月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的123例進(jìn)展期胃癌患者臨床資料，其中接受化療的患者設(shè)為對照組(56例)，化療聯(lián)合異甘草酸鎂注射液治療的患者設(shè)為觀察組(67例)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理或內(nèi)鏡活檢確診為進(jìn)展期胃癌；②治療前后接受過血漿纖維蛋白原檢查；③卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status，KPS)評分為70～100分；④可耐受化療；⑤肝功能(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)正常；⑥患者預(yù)期生存時間≥3個月；⑦病歷資料完整；⑧每療程化療前簽署書面化療知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原發(fā)惡性腫瘤；②存在原發(fā)性凝血功能異常、嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全；③使用抗凝或抗血小板聚集藥物；④既往接受過放、化療或內(nèi)分泌治療；⑤處于妊娠或哺乳期。本研究符合2013年修訂的《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》要求。

1.2 治療方法對照組接受SOX方案化療(至少4個周期)，其他止吐治療及營養(yǎng)支持等按常規(guī)進(jìn)行。觀察組接受同樣方案化療(至少4個周期)，于每次化療前30 min給予異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051942)0.2 g靜脈滴注。SOX化療方案具體如下：每周期第1天靜脈注射奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050962)130 mg·m-2，21 d為1個周期；每周期第1～14天口服替吉奧(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100135)，每天2次，每個治療周期根據(jù)體表面積給藥，分別給40 mg(體表面積<1.25 m2)、50 mg(體表面積1.25～1.5 m2)和60 mg(體表面積≥1.5 m2)，21 d為1個周期。持續(xù)治療，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)難以忍受的毒性反應(yīng)為止。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測方法兩組患者分別于初次化療前1 d和第4次化療前1 d，抽血測定血漿纖維蛋白原水平，均在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血5 mL，采用Clauss凝固法(SYSMEX公司，CA1500型全自動血凝儀)檢測血漿纖維蛋白原水平，參考范圍為2.0～4.0 g·L-1。觀察并記錄兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，組間比較應(yīng)用Mann-WhitneyU檢驗或Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料以例數(shù)表示，組間比較應(yīng)用Mann-WhitneyU檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料123例患者年齡32～81歲，中位年齡60.0(51.0，66.0)歲。兩組患者性別、年齡、腫瘤家族史、腫瘤部位、TNM分期及分化類型相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組進(jìn)展期胃癌患者一般資料比較[n(%)]

2.2 化療前后血漿纖維蛋白原水平變化化療前兩組患者血漿纖維蛋白原水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；熀髢山M血漿纖維蛋白原水平均較前降低，觀察組血漿纖維蛋白原水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組胃癌患者化療前后血漿纖維蛋白原水平 比較[M(P25，P75)，g·L-1]

2.3 不良反應(yīng)化療后兩組患者骨髓抑制情況相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.899)，觀察組消化道不良反應(yīng)較對照組輕(P=0.021)?；颊卟涣挤磻?yīng)經(jīng)對癥支持治療及藥物減量等處理后均緩解。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較(n)

3 討論

纖維蛋白原是一種由肝臟合成、具有凝血功能的蛋白質(zhì)。當(dāng)機(jī)體處于高凝狀態(tài)時，血漿纖維蛋白原水平會隨之升高。惡性腫瘤患者的凝血功能絕大部分會受到腫瘤細(xì)胞直接或間接影響，存在不同程度的凝血及纖溶系統(tǒng)功能紊亂，有研究表明血漿纖維蛋白原水平在多種惡性腫瘤患者中升高[8]，升高的血漿纖維蛋白原水平與肺癌、食管癌、胃癌、前列腺癌及卵巢癌等多種腫瘤預(yù)后不良相關(guān)[3,9-12]。

胃癌作為我國最常見的惡性腫瘤之一，大部分患者存在凝血功能異常，血漿纖維蛋白原水平升高，影響腫瘤的生長、浸潤轉(zhuǎn)移等[13]。Cheng等[3]報道胃癌患者高血漿纖維蛋白原水平預(yù)示較短的總生存時間和無進(jìn)展生存時間，并與侵襲性臨床病理特征相關(guān)。Yamamoto等[8]報道血漿纖維蛋白原水平對腫瘤的復(fù)發(fā)有較高的預(yù)測價值，且是胃癌患者無復(fù)發(fā)生存率的獨立危險因素。Yu等[14]證實高血漿纖維蛋白原水平與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)且血漿纖維蛋白原水平升高是胃癌患者預(yù)后不良的獨立危險因素?；颊哐獫{纖維蛋白原水平升高影響疾病進(jìn)程的機(jī)制尚無定論，可能原因有：(1)纖維蛋白原可穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞-血小板黏附結(jié)合，抑制免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別，從而逃避宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[15]；(2)纖維蛋白原可為腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)提供穩(wěn)定的框架，從而促進(jìn)腫瘤血管生成，有利于癌細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲[7]；(3)纖維蛋白原可直接與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)合并刺激腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和血管生成[16]。

大量研究顯示，有效化療后患者體內(nèi)纖維蛋白原水平降低，隨著化療引起的腫瘤消退，患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷降低，高凝狀態(tài)緩解，纖維蛋白原水平下降[17-19]。本研究結(jié)果也顯示，胃癌患者化療后血漿纖維蛋白原水平降低。有研究證實血漿纖維蛋白原水平與化療效果密切相關(guān)，高血漿纖維蛋白原水平的患者，化療效果較差的風(fēng)險較高[17]。降低血漿纖維蛋白原水平，改善高凝狀態(tài)，可改善腫瘤患者對治療的反應(yīng)[20]。另外，腫瘤患者血栓形成風(fēng)險是正常人的4.1倍，死亡風(fēng)險高2～6倍。靜脈血栓栓塞癥是腫瘤患者死亡的第二大原因[21]。凝血功能異常是導(dǎo)致靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的主要原因。因此，降低化療過程中患者血漿纖維蛋白原水平，改善體內(nèi)異常的凝血狀態(tài)，對于預(yù)防腫瘤患者血栓形成、延長進(jìn)展期胃癌患者生存期及提高生存質(zhì)量具有重要的臨床意義。

異甘草酸鎂注射液是第四代甘草酸制劑，是以天然植物甘草中的甘草酸為底物合成的18α-異構(gòu)體甘草酸，具有顯著的抗炎效果。研究表明，異甘草酸鎂對肝癌、早幼粒細(xì)胞白血病、胃癌及肺腺癌等均具有一定抗腫瘤效果[6]。異甘草酸鎂可通過抑制上游炎癥因子cPLA2α mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，減少炎癥介質(zhì)的生成，降低炎癥反應(yīng)水平，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[22]。李弋等[6]發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂能促進(jìn)細(xì)胞自噬蛋白的表達(dá)。徐君南等[23]分析異甘草酸鎂能夠促進(jìn)凋亡蛋白的表達(dá)，刺激線粒體等細(xì)胞器功能喪失和細(xì)胞器內(nèi)促凋亡因子釋放，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。同時，有研究報道異甘草酸鎂可通過抑制NF-κB通路，降低炎癥反應(yīng)，有利于抗癌藥物療效發(fā)揮[24]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合異甘草酸鎂注射液化療的進(jìn)展期胃癌患者，化療后血漿纖維蛋白原水平低于單純化療組，且消化道不良反應(yīng)較單純化療組輕。

綜上所述，化療能夠降低進(jìn)展期胃癌患者血漿纖維蛋白原水平，聯(lián)合異甘草酸鎂注射液可產(chǎn)生協(xié)同作用，進(jìn)一步改善患者體內(nèi)異常的凝血狀態(tài)，并可有效減輕化療的不良反應(yīng)，具有一定的臨床應(yīng)用價值。本研究屬于單中心回顧性研究，樣本量較小，未來可開展大樣本隨機(jī)前瞻性研究，進(jìn)一步驗證本研究結(jié)論。