系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)在中藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用

吳存書 詹曉萱 薛姍 丘明旺 溫俊茂 黃帆 周馳

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510006 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510006 3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510006 4.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510006

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)的一種類型[1-2]，是絕經(jīng)后女性由于雌激素下降，骨量流失速度明顯增快，導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降，骨脆性增加，從而發(fā)生的一種骨代謝疾病[3]。我國(guó)50歲以上女性患病率高達(dá)14.2%，預(yù)計(jì)2050年我國(guó)PMOP患病率將高達(dá)50%～70%[4]。當(dāng)前西醫(yī)治療PMOP的措施主要包括藥物干預(yù)等，服用西藥雖然療效可觀，但長(zhǎng)期服用會(huì)引起不良反應(yīng)[5]。中藥療法具有辨證施治、組方靈活的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可以降低毒副作用并提高療效[6]，逐漸成為治療PMOP的重要療法。Wang等[7]通過臨床試驗(yàn)得出補(bǔ)腎類中藥在增加骨密度方面具有更顯著優(yōu)勢(shì)。中藥的治療作用是通過“多組分、多途徑、多靶點(diǎn)”的方式發(fā)揮的[8]，可調(diào)節(jié)絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平，提高骨代謝細(xì)胞因子[9]。

由于目前已有系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的評(píng)價(jià)方法各不相同、其研究設(shè)計(jì)缺陷等因素會(huì)降低證據(jù)級(jí)別和報(bào)告質(zhì)量[10]，造成一定的誤導(dǎo)，故開展系統(tǒng)再評(píng)價(jià)綜合評(píng)估其循證證據(jù)強(qiáng)度尤為重要。系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)(overviews of reviews)是一種綜合研究方法，其以某一疾病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究為基礎(chǔ)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，目的是增強(qiáng)證據(jù)的可靠性與實(shí)用性[11]。目前國(guó)內(nèi)外暫無運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)方式綜合評(píng)估中藥治療PMOP證據(jù)質(zhì)量的研究。本研究擬運(yùn)用AMSTAR 2(a measurement tool to assess systematic reviews 2)方法質(zhì)量評(píng)分[12]和PRISMA(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses)報(bào)告質(zhì)量評(píng)分[13]對(duì)中藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行綜合評(píng)估，并運(yùn)用GRADE(grade of recommendation, assessment, development, and evaluation)[14]對(duì)其結(jié)局指標(biāo)重新進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)，以期為臨床決策者提供科學(xué)的參考證據(jù)，拓展中藥治療PMOP的思路。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型：國(guó)內(nèi)外期刊公開發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，語種限定為中文和英文。

1.1.2研究對(duì)象：符合絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[15-16]，性別、年齡、民族、地區(qū)、病程等因素不限。

1.1.3干預(yù)措施：中藥或者中藥聯(lián)合西藥對(duì)比西藥，中藥或者中藥聯(lián)合西藥對(duì)比中藥，中藥或者中藥聯(lián)合西藥對(duì)比中西醫(yī)結(jié)合，其中所有中藥為補(bǔ)腎類中藥，治法為補(bǔ)腎益精。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)檢出的文獻(xiàn)；②患者不符合絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③非中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的文獻(xiàn)；④原文資料不全或不規(guī)范的文獻(xiàn)；⑤僅有摘要或譯文的文獻(xiàn)；⑥專家經(jīng)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等文獻(xiàn)；⑦非中、英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、The Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science共8個(gè)數(shù)據(jù)庫，搜集中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均從各數(shù)據(jù)庫建庫起截至2020年2月26日。中文檢索詞包括：中藥、中醫(yī)藥、方劑、中成藥、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)期骨丟失、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、系統(tǒng)綜述、薈萃分析、Meta分析等。英文檢索詞包括：Chinese traditional medicine、Chinese Herbs、Chinese drugs、Chinese patent medicine、Senile osteoporosis、Senile osteoporoses、Senile bone loss、Age-Related bone loss、Age-Related osteoporosis、Age-Related osteoporoses、Postmenopausal bone loss、Postmenopausal osteoporosis、Postmenopausal osteoporoses、PMOP、Systematic reviews、Meta-analysis等。所有數(shù)據(jù)庫檢索均采取主題詞和自由詞相組合，檢索策略經(jīng)多個(gè)預(yù)搜索確定。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2位研究者獨(dú)立閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，全文閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，有爭(zhēng)議時(shí)由第3位研究者裁決。資料提取的項(xiàng)目：篇名、作者、出處、研究對(duì)象、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、治療組干預(yù)措施、對(duì)照組干預(yù)措施、療程、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法、療效指標(biāo)、不良事件等。按照資料提取表格提取完成后, 2名研究者進(jìn)行交叉核對(duì)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用AMSTAR 2以及PRISMA量表對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。AMSTAR 2量表中的每項(xiàng)條目符合“是”為1分，符合“部分是”為0.5分，符合“否”為0分，滿分為16分[12]。PRISMA量表每項(xiàng)條目規(guī)范且正確使用記1分，使用不完全記0.5分，未使用或誤用記0分，滿分27分[13]。

1.6 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

應(yīng)用GRADE方法對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的主要結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)[14]。基于RCT 得出的證據(jù)一開始被定為高質(zhì)量，但對(duì)該類證據(jù)的信心可能會(huì)因?yàn)槠酗L(fēng)險(xiǎn)、間接性、不一致性、不精確性和發(fā)表偏倚5個(gè)因素而降低。根據(jù)對(duì)真實(shí)療效接近估計(jì)療效的信心進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)如下：(1)高質(zhì)量(非常確信療效)；(2)中等質(zhì)量(信心一般，真實(shí)與估計(jì)療效可能差別很大)；(3)低質(zhì)量(信心有限，真實(shí)與估計(jì)療效有很大差別)；(4)極低質(zhì)量(幾乎沒有信心，真實(shí)與估計(jì)療效可能有很大差別)。

1.7 數(shù)據(jù)分析

為了分析與納入文獻(xiàn)整體質(zhì)量評(píng)分相關(guān)的因素及其效應(yīng)量，采用多元線性回歸分析法分別將AMSTAR-2評(píng)分表和PRISMA評(píng)分條目作為因變量進(jìn)行建模。進(jìn)行多元線性回歸分析之前，進(jìn)行單因素方差分析以排除顯著性弱(P>0.10)的變量。在單因素方差分析中，只有P≤0.10的變量才被納入多元回歸模型。在多元線性回歸分析中，只有P≤0.05的變量才被認(rèn)為具有顯著性。本研究將使用SPSS 23.0進(jìn)行單因素方差分析及多元線性回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

納入文獻(xiàn)的檢索流程圖見圖1，文獻(xiàn)檢索產(chǎn)生相關(guān)文獻(xiàn)85篇，來自中文數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)有83篇，來自英文數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)有2篇。其中中國(guó)知網(wǎng)9篇、萬方數(shù)據(jù)庫64篇、維普數(shù)據(jù)庫0篇、CBM 10篇、PubMed 2篇、Embase 0篇、Web of Science 0篇、The Cochrane Library 0篇。通過NoteExpress查重剔除重復(fù)文獻(xiàn)19篇，在閱讀題目和摘要后進(jìn)行初步篩選排除文獻(xiàn)51篇，剩余15篇可能納入研究，下載全文閱讀復(fù)篩剔除3篇，最終納入12篇文獻(xiàn)[17-28]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本次研究共納入12篇[17-28]文獻(xiàn)，均已發(fā)表在國(guó)內(nèi)期刊或國(guó)外刊期上。納入文獻(xiàn)有4篇[17，19-20，24]題名為“Meta分析”，有2篇[25，31]題名為“系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析”，有6篇[18，22-23，25-26，28]題名為“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”。文獻(xiàn)發(fā)表的年份在2004-2019年，所有納入研究[17-28]均比較了中藥與常規(guī)治療的效果；在對(duì)納入RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中，其中有8篇[17-18，21-25，28]采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，2篇[20，26]采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和Jadad量表，2篇[19，27]未采用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3 研究類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)結(jié)果是臨床最高級(jí)別的直接證據(jù)。此次研究發(fā)現(xiàn)，10篇研究[17，19-27]納入了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，1篇研究[18]納入隨機(jī)對(duì)照和臨床對(duì)照兩種試驗(yàn)，1篇研究[28]隨機(jī)和半隨機(jī)對(duì)照兩種試驗(yàn)，可能會(huì)由此而增加偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 量表評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4.1AMSTAR-2評(píng)價(jià)結(jié)果：AMSTAR-2量表在方法學(xué)上主要根據(jù)7個(gè)關(guān)鍵條目對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的總評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行證據(jù)“信心”的分級(jí)以確定其總體質(zhì)量。AMSTAR-2共分為4個(gè)證據(jù)等級(jí)，10篇研究[17-21，23-25，27-28]的證據(jù)等級(jí)都為極低，2篇研究[22，26]的證據(jù)等級(jí)為低。主要存在的問題有：①所有文獻(xiàn)均未在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)前制定詳盡的研究計(jì)劃書；②3篇研究[19，27-28]未采用全面的檢索策略，未給出可供重復(fù)搜索的檢索策略；③6篇研究[19，23-25，27-28]未提供潛在相關(guān)又不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)清單，且未說明排除原因，未采用圖表檢驗(yàn)或統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚；④1篇研究[27]未評(píng)估納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)且未使用合適的統(tǒng)計(jì)方法合并研究結(jié)果；⑤6篇研究[17-21，27]在每個(gè)結(jié)果分析時(shí)未對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能造成的影響進(jìn)行討論。

2.4.2PRISMA評(píng)價(jià)結(jié)果：PRISMA評(píng)分條目較為詳細(xì)，滿分為27分，此評(píng)價(jià)條目從摘要、前言、方法、結(jié)果、討論等方面都做了詳細(xì)說明以作評(píng)分。12篇納入文獻(xiàn)[17-28]的PRISMA評(píng)分分值區(qū)間為8～24.5分。各文獻(xiàn)中普遍存在的問題有：①所有納入文獻(xiàn)均未提供系統(tǒng)綜述注冊(cè)的注冊(cè)號(hào)；②摘要中均未全部包括背景、目的、研究方法、研究結(jié)果、局限性和主要結(jié)論；③4篇研究[19-20，27-28]檢索策略未提供或提供不夠完整，文獻(xiàn)中應(yīng)至少說明一個(gè)資料庫的檢索方法，使得檢索結(jié)果可以重現(xiàn)；④除4篇研究[17-18，21-22]外，其余研究均未說明所有資料相關(guān)條目，如PICOS和資金來源等；⑤6篇研究[19，23-27]均未描述評(píng)價(jià)單個(gè)研究偏倚的方法是否用于結(jié)局層面；⑥6篇研究[18-21，24、27]均未進(jìn)行其他分析(如敏感性分析和亞組分析等)以評(píng)估研究偏倚影響；⑦5篇研究[19，22，26-28]未對(duì)研究中的資金及其他支持作說明。

2.4.3GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)：此次研究納入的12篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[17-28]文獻(xiàn)中共包含53個(gè)結(jié)局指標(biāo)。通過采用GRADE工具對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)強(qiáng)度報(bào)道進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，共有6個(gè)結(jié)局指標(biāo)為極低質(zhì)量，有43個(gè)結(jié)局指標(biāo)為低質(zhì)量，僅有4個(gè)結(jié)局指標(biāo)為中質(zhì)量，無高質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)。詳見表2。

表 2 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)GRADE分級(jí)Table 2 Grading of included system evaluation

續(xù)表2 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)GRADE分級(jí)Continued table 2 Grading of included system evaluation

2.5 探索性分析：提高報(bào)告質(zhì)量的相關(guān)因素

2.5.1基于AMSTAR-2評(píng)分表的相關(guān)變量：在AMSTAR-2評(píng)分表的單因素方差分析中，先排除了顯著性弱(P>0.10)的7個(gè)變量，有9個(gè)變量與AMSTAR-2評(píng)分表相關(guān)(P≤0.10)。將上述9個(gè)變量納入多元線性回歸模型，其結(jié)果表明有4個(gè)變量是獨(dú)立且顯著的影響AMSTAR-2評(píng)分表的變量(P≤0.05)。各變量對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，“如果系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者進(jìn)行定量合并，是否對(duì)發(fā)表偏倚(小樣本研究偏倚)進(jìn)行充分的調(diào)查，并討論其對(duì)結(jié)果可能的影響？”對(duì)AMSTAR-2評(píng)分表的影響最大，達(dá)到了0.252(95%CI，0.250～2.622；P<0.05)。詳見表3。

表3 基于AMSTAR-2評(píng)分表的多元線性回歸(n=16)Table 3 Multiple linear regression based on AMSTAR-2 (n=16)

2.5.2基于PRISMA評(píng)分條目的相關(guān)變量：在PRISMA評(píng)分條目的單因素方差分析中，15個(gè)變量與PRISMA評(píng)分條目相關(guān)(P≤0.10)。多元線性回歸模型結(jié)果表明，有4個(gè)變量是獨(dú)立且顯著的影響PRISMA評(píng)分條目的變量(P≤0.05)。各變量對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，“結(jié)果報(bào)告中的單個(gè)研究結(jié)果”對(duì)PRISMA評(píng)分條目的影響最大，達(dá)到了0.399(95%CI，4.018～13.437；P<0.05)。詳見表4。

表4 基于PRISMA評(píng)分條目的多元線性回歸(n=27)Table 4 Multiple linear regression based on PRISMA score items (n=27)

3 討論

近年來，隨著人口老齡化進(jìn)程加快，PMOP的發(fā)病率也逐漸增加[29]，故PMOP的防治尤為重要。隨著中藥治療PMOP臨床研究的深入，中藥治療PMOP的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析也不斷增多，但其系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的方案設(shè)計(jì)和評(píng)估方式是否科學(xué)合理有待商榷。

本文納入的大部分系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析研究[17，19-27]顯示，中藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效確切，可以改善臨床癥狀和中醫(yī)證候。其中一個(gè)證據(jù)等級(jí)較高的研究[21]指出二仙湯治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效顯著優(yōu)于常規(guī)抗骨質(zhì)疏松藥物。但仍有兩個(gè)研究[18，28]結(jié)論顯示補(bǔ)腎中成藥中具體使用的藥物可能影響骨形成而中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效證據(jù)仍十分有限。由于兩個(gè)研究[18，28]證據(jù)等級(jí)較低，需要納入更多高質(zhì)量研究以增加證據(jù)可信度。

本研究發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量受方法學(xué)使用和質(zhì)量報(bào)告影響較大。主要表現(xiàn)在：①在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析之前，研究者應(yīng)通過注冊(cè)(如 PROSPERO)、公開發(fā)表(如 BMJ Open)等途徑對(duì)計(jì)劃書進(jìn)行審核。制定詳盡的研究計(jì)劃書并遵循其開展研究以降低研究過程中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。②系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析文章應(yīng)實(shí)施全面科學(xué)系統(tǒng)的檢索，并在文章中具體提供可供重現(xiàn)的查詢策略，避免出現(xiàn)查詢偏倚。③對(duì)文章內(nèi)容報(bào)告方面，作者應(yīng)對(duì)納入研究的資料條目根據(jù)PICO原則等進(jìn)行詳細(xì)的描述。報(bào)告信息缺失可能影響評(píng)價(jià)者對(duì)納入的研究是否恰當(dāng)及納入研究之間是否存在異質(zhì)性持有一定的懷疑。④文中還需要合理使用偏倚檢測(cè)方法客觀報(bào)道發(fā)表偏倚，對(duì)發(fā)表偏倚可能造成的影響進(jìn)行合理評(píng)估并進(jìn)行解釋說明。

本研究主要有兩方面的局限性：①數(shù)據(jù)庫中只檢索出以中文發(fā)表的文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致抽樣偏倚；②所納入的12篇的文獻(xiàn)質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)都偏低，研究方法學(xué)存在問題，可能影響研究結(jié)果的科學(xué)性和準(zhǔn)確度從而導(dǎo)致研究?jī)?nèi)的偏倚。

綜上所述，高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析是高級(jí)別的證據(jù)，希望Meta分析研究者可以嚴(yán)格依照AMSTAR-2和PRISMA量表的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，為臨床提供更高質(zhì)量、高信度的證據(jù)。雖然隨著中醫(yī)學(xué)研究不斷發(fā)展及系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的運(yùn)用日益廣泛，越來越多的中醫(yī)科研人員采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析來綜合合并臨床研究，但從本研究納入的評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量來看，其中大部分仍然存在著諸多不足。今后的研究需要基于統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)與指標(biāo)以客觀驗(yàn)證中藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效，增加樣本量與采用科學(xué)的方法學(xué)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以提高研究的真實(shí)性與正確性，進(jìn)一步提高中藥臨床治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的科學(xué)性。