鴉膽子油乳聯(lián)合DP方案治療肺癌療效和安全性的系統(tǒng)評價

梅永添,方詩容,楊 華

湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(湖北 恩施 445000)

肺癌是目前全世界發(fā)病率和死亡率位居前列的惡性腫瘤之一，嚴重威脅人類健康。由于肺癌早期癥狀表現(xiàn)不明顯，致使多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，此時主要采用化學(xué)治療、放射治療為主的綜合治療方案。近年來對肺癌的診療研究不斷深入，但由于其易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移和耐藥等特點，5年生存率仍維持在15%左右[1-3]。臨床上，DP方案(多西他賽聯(lián)合順鉑)是肺癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案之一，雖能有效緩解癥狀，但是化學(xué)療法毒副作用嚴重影響患者生存質(zhì)量[4-5]。因此有效提高肺癌患者生存質(zhì)量，延長生存期具有重要意義。鴉膽子油乳(brucea javanica oil emulsion)是由苦木科植物的成熟果實中提取的有效成分而制成的抗癌藥物,聯(lián)合化療具有增效減毒作用[6-7]。本研究旨在采用循證醫(yī)學(xué)分析方法，系統(tǒng)評價鴉膽子油乳聯(lián)合DP方案治療肺癌的療效，為臨床用藥提供科學(xué)、有效的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 具有隨機對照試驗(RCTs)，不限定盲法。

1.1.2 研究對象 納入肺癌患者：①經(jīng)病理學(xué)或(和)細胞學(xué)確診的肺癌患者(性別和年齡均不限)；②有可測量病灶；③試驗組和對照組間均衡性好，病理類型、年齡、性別均具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組：鴉膽子油乳聯(lián)合DP方案；對照組：DP方案。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①近期療效:依據(jù)WHO或者實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST),分為進展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)，(CR+PR)計算為有效。②生活質(zhì)量改善：根據(jù)Karnofsky評分分為有效(增加>10分)、無效(減少>10分)和穩(wěn)定(介于兩者之間)。③參照WHO化療藥物毒副作用標(biāo)準(zhǔn)評價不良反應(yīng)發(fā)生率(包括骨髓抑制反應(yīng)和胃腸道不良反應(yīng))。

1.2文獻檢索策略計算機檢索維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(WF)，同時手工檢索相關(guān)綜述和納入文獻的參考文獻。檢索時間從建庫至2020年12月。檢索詞包括：“鴉膽子”“肺癌”“DP方案”“多西他賽聯(lián)合順鉑”。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)排除綜述性和重復(fù)性文獻，以及非病例對照研究。

1.4納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價與資料提取通過瀏覽題名、摘要篩選相關(guān)文獻，然后查找并閱讀全文，根據(jù)納入文獻相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行評價、篩選。具體內(nèi)容包括：①是否描述了隨機分配方法；②是否采用盲法評價療效；③隨機分配方案是否隱藏，方法是否正確。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理采用RevMan 5.0軟件進行資料統(tǒng)計分析，繪制森林圖和漏斗圖進行分析。計數(shù)資料均采用相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。納入的研究結(jié)果間異質(zhì)性采用χ2檢驗，P>0.1和I2<50%證明無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。

2 結(jié)果

2.1納入的相關(guān)檢索結(jié)果通過計算機共檢出相關(guān)文獻1 050篇(VIP 213篇，CNKI 332篇，WF 228篇，CBM 277篇)，閱讀題名、摘要和全文，排除了綜述、重復(fù)、Meta分析和無相關(guān)對照組等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻，最終篩選納入12項符合標(biāo)準(zhǔn)的對照研究，共1 399例,其中對照組699例，試驗組700例。

2.2納入研究的特征最終納入的12項研究[8-19]均提供了治療效果數(shù)據(jù)；5項研究[9,12,16,18,19]描述了KPS數(shù)據(jù)；6項[8,10,11,14,16,18]研究均提供了胃腸道(惡心和嘔吐)反應(yīng)情況(III+IV級)數(shù)據(jù)；7項研究[8-10,11,14,16,18]描繪了骨髓抑制(白細胞減少)(III+IV級)發(fā)生率數(shù)據(jù)。

2.3納入研究的質(zhì)量評價12項研究均未提及盲法的實施；僅說明隨機分組，但未描述隨機分組方法；對隨訪、退出與失訪未進行描述，未使用ITT分析。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治療有效率情況 12項研究[8-19]均報道了符合納入要求治療有效率數(shù)據(jù)，各研究間無異質(zhì)性(P=0.69)，采用固定效應(yīng)模型。分析顯示:有效率試驗組顯著優(yōu)于對照組，兩組之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,RR=1.36，95%CI(1.23，1.51)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=5.81，P<0.000 01，見圖1。

2.4.2 Karnofsky生活質(zhì)量評價 5項研究[9,12,16,18,19]均提供了KPS改善情況，各研究間無異質(zhì)性(P=0.52)，采用固定效應(yīng)模型。分析顯示:改善患者的生活質(zhì)量方面，試驗組效果明顯優(yōu)于對照組，兩者之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，RR=2.11，95%CI(1.66，2.67)，合并效量的檢驗Z=6.17，P<0.000 01，見圖2。

圖2 兩組生活質(zhì)量提高的Meta分析

2.4.3 胃腸道毒副作用 6項研究[8,10,11,14,16,18]均描述了胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐)發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(P=0.41)，采用固定效應(yīng)模型。分析顯示:試驗組能減少惡心嘔吐發(fā)生率，與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，RR=0.78，95%CI(0.46，1.33)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=0.91，P=0.36，見圖3。

圖3 兩組胃腸道副作用發(fā)生率的Meta分析

2.4.4 骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率情況 7項研究[8-11,14,16,18]描述了骨髓抑制(包含白細胞減少)發(fā)生情況，各研究間無異質(zhì)性(P=0.75)，采用固定效應(yīng)模型。分析顯示:試驗組對造血功能具有更好的保護作用，兩者之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，RR=0.58，95%CI(0.37，0.90)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=2.45，P=0.01，見圖4。

圖4 兩組骨髓抑制副作用發(fā)生率的Meta分析

2.5發(fā)表偏倚12項研究的有效率指標(biāo)繪制的漏斗圖，其散點呈不對稱分布，標(biāo)明根據(jù)WHO評價標(biāo)準(zhǔn)納入的相關(guān)文獻可能存在偏倚，見圖5。本研究納入文獻都是中文文獻，可能受到地域的限制，如中醫(yī)藥作為中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的文化精髓，其世界范圍廣泛認可度不甚完善。還需要盡量收集全面的(未發(fā)表或其他語言)研究文獻資料，使其Meta分析研究結(jié)果更加可靠。

圖5 漏斗圖

3 討論

肺癌是一個全身性疾病，其發(fā)生與發(fā)展是由多因素參與的過程，發(fā)病的機制并未完全闡明，且目前還缺乏非常有效的治療手段，仍然把生存期、生存質(zhì)量作為肺癌療效評價的重要標(biāo)準(zhǔn)。中國傳統(tǒng)中醫(yī)藥以獨有的辨證論治體系，在肺癌治療中顯示了一定優(yōu)勢，產(chǎn)生了一些有效的藥方。而鴉膽子油乳是由苦木科植物鴉膽子的干燥果實中所提取的鴉膽子油制成，是一種非特異性細胞周期抗癌的中成藥，能在一定程度上殺傷與抑制各個生長周期的癌細胞，此外還能激活人免疫功能，提高機體免疫力。在臨床工作中，DP方案是肺癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案之一，眾所周知，化療是一種全身治療手段，而化療藥物是無選擇性的細胞毒藥物，隨血液循環(huán)到達全身大部分臟器和組織，在殺滅癌細胞的同時，也對正常的人體細胞造成損害，因此，化療的患者常常會出現(xiàn)消化系統(tǒng)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、肝腎功能的損害等毒副作用，嚴重者可威脅生命安全。

本研究結(jié)果顯示：治療后總緩解率試驗組顯著優(yōu)于對照組，兩組之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,RR=1.36，95%CI(1.23，1.51)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=5.81，P<0.000 01；生活質(zhì)量改善情況試驗組也明顯優(yōu)于對照組，兩者之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，RR=2.11，95%CI(1.66，2.67)，合并效量的檢驗Z=6.17，P<0.000 01；骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率具有顯著性統(tǒng)計學(xué)差異，試驗組對造血功能具有更好的保護作用，RR=0.58，95%CI(0.37，0.90)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=2.45，P=0.01；而胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，RR=0.78，95%CI(0.46，1.33)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=0.91，P=0.36。以上數(shù)據(jù)顯示相對于單用DP方案，鴉膽子油乳聯(lián)合DP方案可能在治療肺癌更有效，值得臨床進一步研究和借鑒。

本研究可能存在如下局限性：納入的所有研究在藥物的使用療程及劑量上不完全一致，對結(jié)果會產(chǎn)生影響；納入研究樣本量較小，文獻地域限制；納入研究中未實行盲法，導(dǎo)致結(jié)果偏倚的發(fā)生。