腦轉(zhuǎn)移瘤立體定向放療后近期MRI變化及療效評(píng)價(jià)

湯子茜，林 州，歐陽(yáng)苗，趙 奇

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇 蘇州 215006）

腦轉(zhuǎn)移瘤（B M）發(fā)生率約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的40%[1]。BM發(fā)病率最高的是肺癌（20%～56%），其次是乳腺癌（20%～30%）和黑色素瘤（5%～10%）。25%～40%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者在疾病過(guò)程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。此外，肺腺癌比鱗狀細(xì)胞癌更容易向腦部擴(kuò)散[2]，且常常為多發(fā)，隨著生存期的延長(zhǎng)，BM的發(fā)生率更高。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，BM的兩種主要治療方式是手術(shù)和放療。以往的臨床試驗(yàn)[3]表明，單純手術(shù)切除顯示局部控制率（LC）不足，雖然術(shù)后全腦放療（WBRT）可顯著提高LC率，但這并沒(méi)有帶來(lái)生存獲益，且使用WBRT早期和晚期的腦毒性對(duì)生活質(zhì)量和神經(jīng)認(rèn)知功能（NCF）有不良影響[4]。對(duì)于寡轉(zhuǎn)移和多發(fā)轉(zhuǎn)移者，其治療策略不同，對(duì)于1～4 個(gè)病灶的BM，單純立體定向放療（SBRT）比WBRT具有生存優(yōu)勢(shì)，且能更好地保留認(rèn)知功能[5]。因此，SBRT在多發(fā)BM的治療中展現(xiàn)了越來(lái)越大的潛力，已逐漸成為BM的重要治療手段。通過(guò)客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇治療反應(yīng)差的患者（轉(zhuǎn)移灶）進(jìn)行追加放射治療來(lái)實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療，在不明顯增加毒性的同時(shí)，可能會(huì)改善局部控制。不幸的是，放射治療的療效有時(shí)需要數(shù)周/數(shù)月才能顯示出來(lái)，有部分患者可能會(huì)失去及時(shí)治療的機(jī)會(huì)。

不同性質(zhì)、大小、分化程度的轉(zhuǎn)移瘤對(duì)放射治療反應(yīng)可能并不相同，而影像學(xué)變化是幫助臨床醫(yī)師推斷腫瘤性質(zhì)，決定下一步治療方案的重要依據(jù)，因此有必要對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤SBRT治療后的影像學(xué)變化特點(diǎn)進(jìn)行分析，以指導(dǎo)臨床決策。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年7月—2021年2月我院放療中心就診的17 例BM患者的20 個(gè)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶作為研究對(duì)象，全部患者預(yù)期生存期大于6 個(gè)月，KPS＞80 分。其中男性13 例，女性7 例，年齡36～71歲，肺癌為14 例，食管癌2 例，腦膠質(zhì)瘤原發(fā)病灶治療后（腦轉(zhuǎn)移）1 例，原發(fā)癌未明確（影像檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤）1 例，除不明原發(fā)癌無(wú)原發(fā)病灶，全部患者原發(fā)病灶有影像及病理證實(shí)，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移均為MR檢查結(jié)合臨床癥狀確診。

1.2 治療方法 SBRT計(jì)劃系統(tǒng)為瑞典Elekta公司的Monaco治療計(jì)劃系統(tǒng)，治療用直線加速器為Elekta公司的Access。采用增強(qiáng)定位CT圖像與磁共振T1WI增強(qiáng)與T2WI融合圖像進(jìn)行GTV勾畫，正常組織勾畫腦干、眼球、晶體、視神經(jīng)、視交叉，在GTV基礎(chǔ)上均勻外擴(kuò)3 mm生成PTV。處方劑量35～50 Gy/5～10 f。

1.3 療效評(píng)價(jià) 在SBRT治療前及治療結(jié)束后1～3 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行增強(qiáng)磁共振掃描，療效評(píng)價(jià)采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶完全消失。部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶的最大直徑減少≥30%。進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶最大直徑增加至少20%（如果基線測(cè)量值最小就以基線值為參照），出現(xiàn)1 個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展。穩(wěn)定（SD）：靶病灶減小的程度沒(méi)達(dá)到PR，增加的程度也沒(méi)達(dá)到PD水平，介于兩者之間。

1.4 檢查方法 采用西門子3.0T磁共振掃描儀，囑患者取仰臥位，先行橫軸位T1WI、T2WI和DWI掃描，然后行T1WI橫軸位、冠狀位和矢狀位增強(qiáng)掃描，具體參數(shù)如下：T1WI：TR 250 ms，TE 2.5 ms；T2WI：TR 6 000 ms，TE 93 ms；掃描層厚均為5 mm，層間距1.25 mm，矩陣128×128，視野（FOV）230 mm×230 mm。DWI采用平面回波成像序列，TR 7 000 ms，TE 80 ms，b值為0 s/mm2和1 000 s/mm2。平掃結(jié)束后行T1WI增強(qiáng)掃描，對(duì)比劑為釓噴酸葡胺（Gd-DTPA），用量0.1 mmol/kg，流速3 mL/s。圖像后處理DWI數(shù)據(jù)分析在西門子3.0T磁共振儀自帶工作站上進(jìn)行，圖像后處理軟件PACS系統(tǒng)自動(dòng)分析DWI原始數(shù)據(jù)，并生成表觀彌散系數(shù)（ADC）圖。

1.5 磁共振圖像分析 結(jié)合常規(guī)MRI、DWI和ADC圖，確定病變范圍，于ADC圖上在腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)（T1WI增強(qiáng)掃描圖像上呈明顯強(qiáng)化的區(qū)域）手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)域（ROI），面積3～8 mm2，避開(kāi)肉眼可見(jiàn)的囊變、壞死出血區(qū)；實(shí)性成分較少的腫瘤如增強(qiáng)僅表現(xiàn)為環(huán)形強(qiáng)化，根據(jù)增強(qiáng)圖像盡量包含病變的實(shí)性成分。于病灶中央測(cè)值，重復(fù)測(cè)量3次，參數(shù)取3 個(gè)ROI平均值，并計(jì)算出其相對(duì)表觀彌散系數(shù)（rADC）：rADC值＝病變實(shí)質(zhì)ADC值/對(duì)側(cè)相應(yīng)部位正常腦白質(zhì)ADC值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件分析數(shù)據(jù)，比較SBRT治療前與治療后的腫瘤ADC值及rADC值的變化，配對(duì)樣本數(shù)據(jù)使用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤最大直徑、ADC值及rADC值數(shù)值改變的縱向比較利用單因素方差分析完成。腫瘤最大徑與ADC及rADC值相關(guān)性利用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)完成。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果 SBRT治療后3 個(gè)月內(nèi)病灶變化情況以SD居多，為10 例（占50.0%），其次為PR，有6例（占30.0%），PD為3 例（占15.0%），CR的病灶數(shù)目最少，為1 例（占5.0%）。

病灶體積明顯縮小10 例，其中水腫減輕或強(qiáng)化減弱4 例，水腫或強(qiáng)化無(wú)明顯變化5 例，水腫增多或強(qiáng)化增強(qiáng)1 例。病灶體積無(wú)明顯變化7 例，其中水腫減輕或強(qiáng)化減弱1 例，水腫或強(qiáng)化無(wú)明顯變化4例，水腫增多或強(qiáng)化增強(qiáng)2 例。病灶增大3 例。

2.2 相關(guān)分析 分析結(jié)果顯示，7 例客觀緩解（CR＋PR）病灶SBRT后的ADC[(1.06±0.24)×10－3mm2/s]高于SBRT前的ADC[(0.90±0.15)×1 0－3m m2/s]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.021）；SBRT后的rADC[(1.55±0.31)]高于SBRT前的rADC[(1.32±0.14)]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.044）；SBRT后的腫瘤最大直徑[(7.96±4.88)mm]低于SBRT前的腫瘤最大直徑[(16.59±5.83)mm]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.008）。見(jiàn)表1。

表1 CR＋PR的各指標(biāo)在SBRT前和SBRT后之間的差異比較分析（±s）

表1 CR＋PR的各指標(biāo)在SBRT前和SBRT后之間的差異比較分析（±s）

分組 n ADC（×10－3mm2/s） rADC 腫瘤最大直徑（mm） 對(duì)側(cè)ADC（×10－3mm2/s）SBRT前 7 0.90±0.15 1.32±0.14 16.59±5.83 0.68±0.08 SBRT后 7 1.06±0.24 1.55±0.31 7.96±4.88 0.68±0.07 t值 －3.090 －2.539 3.877 0.053 P值 0.021 0.044 0.008 0.959

10 例SD病灶SBRT后的ADC[(1.16±0.26)×10－3mm2/s]高于SBRT前的ADC[(0.91±0.13)×10－3mm2/s]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.003）；SBRT后的rADC[(1.73±0.53)]高于SBRT前的rADC[(1.27±0.20)]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.020），見(jiàn)表2。3 例PD病灶SBRT后其ADC及rADC值降低，見(jiàn)表3。

表2 SD的各指標(biāo)在SBRT前和SBRT后之間的差異比較分析（±s）

表2 SD的各指標(biāo)在SBRT前和SBRT后之間的差異比較分析（±s）

分組 n ADC（×10－3mm2/s） rADC 腫瘤最大直徑（mm） 對(duì)側(cè)ADC（×10－3mm2/s）SBRT前 10 0.91±0.13 1.27±0.20 24.31±9.05 0.72±0.09 SBRT后 10 1.16±0.26 1.73±0.53 22.66±6.85 0.68±0.08 t值 －4.049 －2.813 1.450 1.222 P值 0.003 0.020 0.181 0.253

表3 PD的各指標(biāo)在SBRT前和SBRT后之間的差異比較分析（±s）

表3 PD的各指標(biāo)在SBRT前和SBRT后之間的差異比較分析（±s）

分組 n ADC（×10－3mm2/s） rADC 腫瘤最大直徑（mm） 對(duì)側(cè)ADC（×10－3mm2/s）SBRT前 3 0.99±0.16 1.49±0.31 10.80±3.32 0.68±0.12 SBRT后 3 0.88±0.21 1.28±0.33 18.39±5.20 0.69±0.11 t值 2.251 13.193 －6.723 －0.575 P值 0.153 0.006 0.021 0.623

3 討論

臨床上放療效果的判定通常以治療前后磁共振提供的形態(tài)和信號(hào)變化為基礎(chǔ)，療效判定的金標(biāo)準(zhǔn)依然為腫瘤體積的變化。但臨床有時(shí)僅僅依靠腫瘤大小變化作為判斷標(biāo)準(zhǔn)并不一定能準(zhǔn)確地反應(yīng)真實(shí)療效。因此單純依靠RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)存在一定缺陷：(1)腫瘤大小的變化并不能直接反映治療后腫瘤生物學(xué)性質(zhì)的變化，在某些情況下，大小改變要比功能的改變來(lái)得慢（例如伊馬替尼治療胃腸間質(zhì)瘤）。(2)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展讓更小的腫瘤（直徑＜1 cm）都能被檢測(cè)到，而且精確的重復(fù)測(cè)量也得到了提高，還能檢測(cè)腫瘤密度上的變化，當(dāng)腫瘤體積沒(méi)有縮小的情況下腫瘤密度上的變化也是反映治療療效很重要的一個(gè)指標(biāo)。在立體定向放射手術(shù)（SRS）后，1/3的病例的腦轉(zhuǎn)移灶最初會(huì)增大。鑒于早期體積擴(kuò)張可能是相對(duì)常見(jiàn)的，短間隔成像和3 個(gè)月反應(yīng)評(píng)估的價(jià)值，如許多早期研究中進(jìn)行的，是有疑問(wèn)的[6-7]。所以，單純依靠腫瘤大小變化來(lái)判定治療效果很可能會(huì)延誤對(duì)病情的判斷，而精準(zhǔn)的診斷對(duì)后續(xù)的治療選擇至關(guān)重要。近年來(lái)，研究人員提出了一些創(chuàng)新的方法來(lái)鑒別腦腫瘤，這些方法使用先進(jìn)的MRI模式，如擴(kuò)散張量成像（DTI），擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI），灌注加權(quán)成像（PWI），磁共振波譜，或這些方法的組合[8-9]。使用這些方法，通過(guò)評(píng)估組織微觀結(jié)構(gòu)和腫瘤動(dòng)態(tài)，可以更準(zhǔn)確地評(píng)估腦腫瘤。

本研究的重點(diǎn)是DWI，一種基于水分子運(yùn)動(dòng)提供圖像的方法。在生物組織中，水的運(yùn)動(dòng)受到組織間室、細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器相互作用的限制。因此，低細(xì)胞或細(xì)胞膜破裂的組織允許水分子更大的運(yùn)動(dòng)，反之亦然。水在生物組織內(nèi)的擴(kuò)散程度是用ADC這個(gè)參數(shù)來(lái)測(cè)量的[10]。由于細(xì)胞密度的空間變化，細(xì)胞結(jié)構(gòu)和水分含量改變。在高細(xì)胞區(qū)，水分子的流動(dòng)性受到限制，ADC較低，而在壞死或水腫區(qū)域，水分子運(yùn)動(dòng)更自由，ADC較高。當(dāng)腫瘤對(duì)治療有反應(yīng)時(shí)，高細(xì)胞區(qū)ADC可因細(xì)胞收縮、吞噬或壞死而增加。此外，水腫區(qū)由于細(xì)胞向水腫區(qū)移動(dòng)，水分流失，ADC值降低[11]。因此，DWI中ADC值的增加和低信號(hào)強(qiáng)度的產(chǎn)生，使得SRS對(duì)轉(zhuǎn)移的早期評(píng)估成為可能[12]，BM在伽瑪?shù)吨委熀?，放療使得?xì)胞損傷的同時(shí)還伴隨周圍組織的改變?nèi)缋w維化增生、水腫，從而可能會(huì)導(dǎo)致腫塊持續(xù)存在，甚至影像學(xué)上表現(xiàn)為腫塊增大，因此放療引起的腫瘤結(jié)構(gòu)改變往往落后于腫瘤細(xì)胞的死亡。有效的放射治療會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解，細(xì)胞膜完整性喪失，細(xì)胞間隙增寬，水分子彌散能力增加，表現(xiàn)為ADC值增加[13]。因此DWI可作為腦腫瘤早期檢測(cè)、鑒別診斷、療效監(jiān)測(cè)的工具[14]。

相關(guān)研究[15]認(rèn)為BM瘤體的rADC治療前后差值可以預(yù)測(cè)療效，即rADC值升高表明治療有效，降低則提示治療無(wú)效。理論上，化療或放療等非手術(shù)治療都是通過(guò)藥物及射線最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死，從而達(dá)到治療目的，而DWI恰可對(duì)這種微觀結(jié)構(gòu)的變化做出定量及定性評(píng)估。Lee等[16]通過(guò)對(duì)107 例患者的144 個(gè)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行SRS治療，發(fā)現(xiàn)治療后得到控制的病灶A(yù)DC值增加，相反控制不佳的病灶A(yù)DC值呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)。利用DWI觀察放療過(guò)程中腫塊的ADC值變化趨勢(shì)，可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)療效，放療后早期ADC值的變化可能可作為肺癌療效評(píng)價(jià)的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

本研究回顧性分析了17 例患者的20 個(gè)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，發(fā)現(xiàn)運(yùn)用RECIST 1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的有效率只有35%，結(jié)合病灶大小、功能磁共振提供的信息以及臨床癥狀綜合判斷，療效達(dá)85%，與文獻(xiàn)[17-18]報(bào)道的70%～95%的局部控制率相似。RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有考慮到轉(zhuǎn)移瘤治療后出現(xiàn)病灶短期內(nèi)可能增大包含放療后病灶壞死和進(jìn)展兩種情況，因此單純依靠RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)可能不適合BM行SBRT后療效判斷。

另外本回顧性分析顯示，全部病灶治療后ADC值升高，較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)合磁共振顯像原理分析可能是因?yàn)榫植看髣┝糠暖熀竽[瘤細(xì)胞壞死，細(xì)胞膜完整性消失，細(xì)胞密度減少，細(xì)胞膜外間隙增加，水分子擴(kuò)散能力增加導(dǎo)致DWI信號(hào)減低，進(jìn)而導(dǎo)致ADC值增加。而1 例治療后PD病灶的ADC值較治療前下降，原因可能是放療后腫瘤未控，邊緣復(fù)發(fā)有新的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)致腫瘤細(xì)胞成分增多，細(xì)胞間隙水分子擴(kuò)散受限。其中1 例CR病灶其SBRT前后ADC及rADC值較前降低，考慮完全緩解后原發(fā)病灶位置無(wú)法精確定位，并且由正常腦組織代替，導(dǎo)致其SBRT前后ADC及rADC值較前降低，產(chǎn)生誤差。本文也存在著一些不足之處：由于ROI采用人工手繪，無(wú)法完全規(guī)避出血、壞死區(qū)域，這在一定程度上導(dǎo)致了腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)ADC值出現(xiàn)測(cè)量誤差。

總之，BM行SBRT后影像學(xué)表現(xiàn)多樣，大部分病灶逐漸縮小強(qiáng)化減弱以致消失，部分病灶短期內(nèi)保持穩(wěn)定，但BM實(shí)質(zhì)區(qū)ADC治療前后卻又變化，因此單純靠分析腫瘤大小檢查很難確定性質(zhì)，應(yīng)綜合判斷確定治療效果。BM實(shí)質(zhì)區(qū)ADC治療前后差值能一定程度上輔助判斷BM的SBRT效果，ADC值增高提示治療有效，降低提示治療無(wú)效或進(jìn)展，對(duì)臨床治療方式的選擇和個(gè)性化治療方案的制定提供了一種可行的手段。