皺肺定喘膏對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者BODE指數(shù)、IL-8、TNF-α的作用研究

鞠 婭，徐俊華，陳競緯，歐陽八四，王玳珠，唐 樑，許亞娟，浦明之

（南京中醫(yī)藥大學(xué)蘇州附屬醫(yī)院，蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215009）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD），是一種呼氣相氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展的氣道慢性炎癥性疾病。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療COPD主要是應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素，尚缺乏預(yù)防COPD急性加重特殊治療方法。中藥膏方內(nèi)服是防治慢性肺系疾病的有效方法，能有效減輕氣道炎癥防止肺功能惡化，對于COPD穩(wěn)定期的患者尤為適宜。本課題組采用吳門醫(yī)派膏方——“皺肺定喘膏”聯(lián)合西藥吸入藥物對COPD穩(wěn)定期予以干預(yù)，應(yīng)用BODE指數(shù)、IL-8、TNF-α等炎癥因子變化系統(tǒng)評價中西醫(yī)結(jié)合治療COPD穩(wěn)定期患者的療效，為COPD防治提供更好的方法。現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 病例來源：連續(xù)性收集2019年4月—2019年12月蘇州市中醫(yī)醫(yī)院呼吸科門診和住院、通安衛(wèi)生院門診COPD穩(wěn)定期入組患者共107 例。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會肺系病專業(yè)委員會制定的《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡50～80歲患者，男女不限。(2)符合西醫(yī)COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并處于穩(wěn)定期，且肺功能測定FEV1/預(yù)計值≥30%的患者。(3)符合中醫(yī)肺脹，辨證屬“肺腎兩虛型”的患者。(4)患者知情同意并愿意且能夠按照本方案的要求及時復(fù)診者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者有慢性支氣管炎或肺氣腫但無氣流受限；(2)患者處于COPD急性加重期；(3)其它具有咳嗽、咯痰、喘息癥狀的疾病，如支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、充血性心力衰竭、惡性腫瘤、彌漫性泛細(xì)支氣管炎等；(4)合并有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病或精神疾病者；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)相關(guān)研究措施不愿接受或其他原因不能配合者。

1.2 一般資料 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例按隨機(jī)法分為對照組58 例，治療組49 例。對照組男47 例，女11例；平均年齡(69.50±9.47)歲。治療組男41 例，女8例；平均年齡(68.43±8.05)歲。兩組患者性別、年齡基線資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 皺肺定喘膏的制定及用法用量：參照中華中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會肺系病專業(yè)委員會制定的《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011版）》中肺腎兩虛證的用方，結(jié)合本院呼吸科近十年來膏方應(yīng)用研究的經(jīng)驗體會，以何煥榮教授膏方為基礎(chǔ)擬定“皺肺定喘膏”。方藥：生黃芪210 g，炙黃芪210 g，炒白術(shù)105 g，防風(fēng)70 g，黨參210 g，茯苓210 g，炙甘草70 g，熟地黃105 g，山萸肉105 g，淮山藥105 g，丹皮70 g，澤瀉70 g，丹參105 g，當(dāng)歸105 g，川芎70 g，白芍105 g，桂枝70 g，蘇子70 g，白芥子70 g，炙麻黃35 g，桔梗70 g，杏仁70 g，炙紫苑105 g，炙款冬70 g，制半夏70 g，陳皮105 g，炙桑皮105 g，酒黃芩105 g，象貝母105 g，沉香曲105 g，五味子70 g，鐘乳石105 g，仙靈脾105 g，補(bǔ)骨脂105 g，黃精105 g，麥冬105 g，枳殼105 g，砂仁70 g，核桃肉500 g，芝麻500 g。另阿膠250 g，龜板膠150 g，冰糖250 g或元貞糖250 g（糖尿病患者）烊化，調(diào)劑，提?。ń莺图逯螅?，濃縮，收膏冷卻和切片包裝。每次15～20 g，每日2 次，2019年12月中旬—2020年1月，遇感冒、發(fā)熱、胃腸不適等情況停服。

1.3.2 治療方案：對照組：選擇噻托溴銨吸入劑18 μg 1 吸，日1 次。治療組：在對照組治療方法基礎(chǔ)上，于2019年12月中旬—2020年1月，服用“皺肺定喘膏”?？傮w觀察周期1 年。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 BODE指數(shù)：分別測定體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、第一秒用力肺活量占預(yù)計值的百分比（FEV1%）、呼吸困難指數(shù)（mMRC）、運(yùn)動耐力6 min步行距離測定（6MWD），并按BODE指數(shù)評分標(biāo)準(zhǔn)（見表1）計算BODE指數(shù)分值。BODE指數(shù)評分，總分0～10 分，共分為4級，級別越高，則患者情況越差。1級：0～2 分；2級：3～4 分；3級：5～6 分；4級：7～10 分。

表1 COPD患者BODE指數(shù)的評分標(biāo)準(zhǔn)

1.4.2 炎癥因子：兩組患者治療前后血清IL-8、TNF-α水平（酶聯(lián)免疫吸附實驗法）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對各要素的差異進(jìn)行對比，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。樣本呈正態(tài)分布下，治療前、后的比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，非正態(tài)分布或方差不齊時，采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后BODE指數(shù)比較及治療后組間比較 治療前兩組患者BMI、FEV1%pred、mMRC、6MWD和BODE指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。對照組治療后與治療前相比FEV1%pred、6MWD明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），mMRC、BODE指數(shù)評分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。BMI在治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療組治療后與治療前相比FEV1%pred、6MWD明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），mMRC、BODE指數(shù)評分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。BMI在治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)治療后，治療組的FEV1%pred、6MWD較對照組明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組的mMRC、BODE指數(shù)評分下降較對照組明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后BODE指數(shù)比較見表2。

表2 兩組患者治療前后BODE指數(shù)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后BODE指數(shù)比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05。

項目 對照組（n＝58） 治療組（n＝49）治療前 治療后 治療前 治療后BMI（kg/m2） 23.10±2.29 23.24±2.36 23.39±1.66 23.67±1.62 FEV1%pred（%） 48.13±16.28 53.06±17.95# 51.64±17.12 61.10±21.29*#mMRC（級） 1.85±1.20 1.55±0.75# 1.90±1.07 1.16±1.11*#6MWD（m） 417.53±70.84 459.40±72.77# 435.69±69.55 493.24±70.84*#BODE總分（分） 3.74±2.04 2.95±1.89# 3.41±1.87 2.25±1.36*#

2.2 兩組患者治療前后TNF-α、IL-8水平比較 見表3。治療組、對照組治療前TNF-α、IL-8水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間均衡。兩組患者TNF-α濃度治療前后比較，治療組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示治療組能有效降低血清TNF-α濃度。兩組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示降低血清TNF-α濃度治療組優(yōu)于對照組。兩組患者IL-8濃度治療前后比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示兩組均能有效降低血清IL-8濃度。兩組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示降低血清IL-8濃度治療組優(yōu)于對照組。

表3 兩組TNF-α、IL-8水平比較（±s）

表3 兩組TNF-α、IL-8水平比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05。

項目 對照組（n＝58） 治療組（n＝49）治療前 治療后 治療前 治療后TNF-α（pg/mL） 5.76±1.31 5.84±1.30 5.43±1.53 4.97±1.37*#IL-8（pg/mL） 15.91±7.28 14.05±5.54# 15.91±7.17 11.78±5.07*#

3 討論

目前，COPD的發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為是肺血管、肺實質(zhì)和氣道的慢性炎癥，COPD的炎癥反應(yīng)中，IL-8、TNF-α在其中扮演了十分重要的作用。IL-8通過趨化、激活中性粒細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)的重要趨化因子，從而釋放多種炎性介質(zhì)[3]。TNF-α是主要由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可引起慢性炎癥損傷以及肺實質(zhì)毀損[4]。兩種炎癥因子相互促進(jìn)，導(dǎo)致肺部炎癥的發(fā)生發(fā)展迅速，最終導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)的重塑與氣流阻塞。有研究[5]顯示，COPD穩(wěn)定期患者的血IL-8、TNF-α含量仍處于較高水平，表明COPD穩(wěn)定期患者也存在全身炎癥反應(yīng)，推測此可能是COPD患者病情一直遷延不愈的一個重要因素。

COPD是一種全身性疾病，在漸進(jìn)性的發(fā)展過程中，伴隨多種并發(fā)癥，進(jìn)而使患者活動能力受限、生活質(zhì)量下降，甚至讓患者預(yù)后情況變差。BODE指數(shù)是2004年提出的一種多因素評分系統(tǒng)，它包含4個變量，分別為6min步行試驗、肺功能、BMI及呼吸困難程度，能較全面地評價COPD患者的病情嚴(yán)重程度及各種治療方法的療效。它與患者血清中多種細(xì)胞因子也有著明顯的相關(guān)性[6]。有研究[7]發(fā)現(xiàn)，COPD穩(wěn)定期肺腎氣虛證患者肺功能分級與BODE指數(shù)呈正相關(guān)，與TNF-α呈正相關(guān)，與IL-8呈正相關(guān)。本研究使用BODE指數(shù)評分及血清中IL-8及TNF-α作為參考指標(biāo)，研究結(jié)果顯示，組內(nèi)比較：除了BMI之外，治療組及對照組患者FEV1%、mMRC、6MWT治療后積分及BODE指數(shù)治療后分?jǐn)?shù)均較治療前改善（P＜0.05）；組間比較：除BMI外，治療組患者FEV1%、mMRC、6MWT、BODE指數(shù)治療后總分均較對照組明顯改善（P＜0.05）。另外，在給予皺肺定喘膏后，COPD穩(wěn)定期患者血清IL-8及TNF-α炎癥因子明顯降低，BODE指數(shù)亦明顯改善，推測其可能通過降低炎性因子的水平改善患者的BODE指數(shù)，既緩解了臨床癥狀、又提高了運(yùn)動耐力和生活質(zhì)量。與中醫(yī)膏方強(qiáng)調(diào)整體觀、辨證施治、標(biāo)本兼顧、多臟同治的優(yōu)勢不謀而合，具有冬令調(diào)補(bǔ)、全年受益的特色優(yōu)勢，其療效特點(diǎn)也得到了多數(shù)現(xiàn)代研究的證實[8-11]，這也是較為理想的中西醫(yī)結(jié)合治療方法。

本課題組采用吳門醫(yī)派膏方—“皺肺定喘膏”治療COPD穩(wěn)定期的患者，方藥選用黃芪、炒白術(shù)、黨參、茯苓健脾補(bǔ)肺益氣；熟地黃、山萸肉、淮山藥、五味子、鐘乳石、仙靈脾、補(bǔ)骨脂、黃精補(bǔ)腎填精、納氣平喘；蘇子、白芥子、杏仁、黃芩、象貝母、制半夏等降氣化痰平喘；炙紫苑、炙款冬潤肺止咳化痰；炙麻黃、炙桑皮宣肺平喘；砂仁、沉香曲、陳皮、枳殼、桔梗行氣助運(yùn)以防滋膩礙胃；丹參、丹皮、當(dāng)歸、川芎、白芍既能行氣活血，又能補(bǔ)血消瘀；全方以補(bǔ)肺、健脾、益腎為主，兼顧祛痰、行氣、化瘀，以扶正為要，祛邪為輔，標(biāo)本兼顧，起到扶正固本、止咳平喘的功效。本次的膏方采用新型制劑，在傳統(tǒng)膏方劑型基礎(chǔ)上的固體化生產(chǎn)，較傳統(tǒng)劑型更易于存儲、攜帶、服用，更符合現(xiàn)代社會患者對COPD穩(wěn)定期治療的需求。

綜上所述，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加服皺肺定喘膏對于COPD穩(wěn)定期肺腎兩虛患者療效更好，既能降低血清炎癥因子IL-8、TNF-α，改善炎癥反應(yīng)，又能明顯提高FEV1%、mMRC、6MWT、BODE指數(shù)評分，改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，臨床上用藥安全，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。