伴有卒中相關(guān)性肺炎的老年新發(fā)腦卒中患者外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值的變化及臨床意義

姜愛(ài)英，畢鵬翔，張 楓，姚麗群，郭艷芹，羅海龍

（1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，黑龍江 牡丹江 157000；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157000）

缺血性卒中是神經(jīng)內(nèi)科最常見(jiàn)的疾病之一，是軀體功能殘疾的主要原因，然而除了卒中本身引起的功能障礙之外，卒中相關(guān)并發(fā)癥也極大地影響患者身心健康，其中卒中相關(guān)性肺炎（stroke associated pneumonia, SAP）是最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。國(guó)外研究[1]表明，腦卒中患者SAP的發(fā)生率為7%～38%，而根據(jù)國(guó)家卒中登記中心的資料統(tǒng)計(jì)我國(guó)缺血性卒中患者SAP的發(fā)生率為11.4%[2]，徐偉等[3]研究，SAP的發(fā)生率為35.9%。SAP不僅增加了卒中患者的住院時(shí)間和住院總費(fèi)用，也是導(dǎo)致死亡和病情加重的重要原因；老年新發(fā)腦卒中患者，由于身體功能出現(xiàn)不同程度的損害，在卒中診治過(guò)程中抵抗力進(jìn)一步降低，更容易并發(fā)SAP。

目前國(guó)內(nèi)外研究對(duì)于炎癥反應(yīng)參與缺血性卒中的全過(guò)程已達(dá)成廣泛共識(shí)，證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)能加重缺血性腦損傷，進(jìn)而影響缺血性卒中的轉(zhuǎn)歸[4]。作為一種新型炎癥標(biāo)志物，外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）與多種心血管疾病的發(fā)生、嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，同時(shí)還被發(fā)現(xiàn)與缺血性卒中患者的神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸相關(guān)[5-6]。然而，NLR在SAP預(yù)測(cè)中的價(jià)值則少有報(bào)道。本研究采用回顧性病例系列研究方法，通過(guò)檢測(cè)外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平，探討NLR在SAP預(yù)測(cè)中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 回顧性納入2019年6月—2020年12月在牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于55 歲；(2)發(fā)病至入院時(shí)間≤48 h；(3)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議制定的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱MRI證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有腦梗死病史；(2)伴有任何感染性疾病或活動(dòng)風(fēng)濕性疾病；(3)伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙、腦部其他疾病、惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾?。?4)正在服用抗炎或免疫抑制劑。本研究為回顧性匿名研究，不涉及倫理問(wèn)題。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料：收集患者資料：(1)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：性別和年齡；(2)既往史：高血壓（收縮壓和舒張壓）、糖尿病、高血脂、冠心病、心房顫動(dòng)、飲酒和吸煙史；(3)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、C-反應(yīng)蛋白、血脂、同型半胱氨酸；(4)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分及哇田飲水試驗(yàn)。

1.2.2 標(biāo)本采集和檢測(cè)：入院次日清晨空腹抽取肘中靜脈血，測(cè)定血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、空腹血糖、血脂水平、同型半胱氨酸，根據(jù)血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算NLR，所有項(xiàng)目由我院檢驗(yàn)科完成。

1.2.3 SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：卒中發(fā)病后新出現(xiàn)或進(jìn)展性肺部浸潤(rùn)性病變，合并以下2個(gè)以上臨床感染的癥狀：(1)發(fā)熱≥38 ℃；(2)新出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，并出現(xiàn)膿性分泌物，伴或不伴胸痛；(3)肺實(shí)變體征和（或）濕羅音；(4)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10 ×109/L或≤4 ×109/L，伴或不伴核左移；(5)排除某些與肺炎臨床表現(xiàn)相近的情況，如肺結(jié)核、肺部腫瘤、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及肺血管炎等[7]。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)。以單變量分析中P＜0.1的變量作為自變量，SAP作為應(yīng)變量，進(jìn)行多變量Logistic回歸分析，并計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（odds ratio, OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval, CI），以確定NLR與SAP的獨(dú)立相關(guān)性。利用受試者工作特征 （receiver operating characteristic, ROC）曲線(xiàn)分析NLR以及NLR聯(lián)合其他危險(xiǎn)因素對(duì)SAP的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究期間共收治急性缺血性卒中患者350例。排除社區(qū)獲得性肺炎或合并其他感染15 例、TIA 9 例、嚴(yán)重心、腎、肺功能不全或合并惡性腫瘤6 例、死亡5 例，最終315 例患者納入本研究的分析。其中，男性176 例（55.9%），女性139 例（44.1%）；年齡55～85 歲；其中住院期間發(fā)生SAP 61 例（19.4%），未發(fā)生SAP 254 例（80.6%）。

對(duì)老年新發(fā)腦卒中患者SAP組及非SAP組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及基線(xiàn)資料進(jìn)行比較，SAP組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞值、NLR、吞咽困難、NIHSS評(píng)分、年齡均高于非SAP組，淋巴細(xì)胞數(shù)低于SAP組。（表1）

表1 SAP組與非SAP組人口學(xué)資料及基線(xiàn)數(shù)據(jù)比較

以表1中P＜0.1的變量為自變量，以住院期間是否發(fā)生SAP為應(yīng)變量，進(jìn)行多變量Logistic回歸分析顯示，NLR（OR1.508，95%CI1.291～1.762，P＜0.001）、吞咽困難（OR2.972, 95%CI1.239～7.132，P＝0.015）、NIHSS評(píng)分（OR1.383，95%CI1.238～1.544，P＜0.001）和年齡（OR1.036，95%CI1.002～1.070，P＝0.027）是發(fā)生SAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。（表2）

表2 SAP相關(guān)因素多變量Logistic回歸分析

ROC曲線(xiàn)分析顯示，NLR預(yù)測(cè)SAP的曲線(xiàn)下面積為0.745（95%CI0.679～0.812，P＜0.001）；當(dāng)NLR聯(lián)合吞咽困難評(píng)分預(yù)測(cè)SAP曲線(xiàn)下面積0.750（95%CI0.682～0.819，P＜0.001）；當(dāng)NLR聯(lián)合年齡評(píng)分預(yù)測(cè)SAP曲線(xiàn)下面積0.757（95%CI0.691～0.822，P＝0.033）；當(dāng)NLR聯(lián)合NIHSS評(píng)分預(yù)測(cè)SAP曲線(xiàn)下面積0.858（95%CI0.805～0.911，P＝0.027）。（圖1，圖2）

圖1 NLR預(yù)測(cè)SAP的ROC曲線(xiàn)

圖2 NLR聯(lián)合NIHSS評(píng)分預(yù)測(cè)SAP的ROC曲線(xiàn)

3 討論

急性缺血性卒中是一種發(fā)病率高、致殘率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高及并發(fā)癥多的疾病，其中SAP是卒中后致死的重要危險(xiǎn)因素之一[8]，不僅延長(zhǎng)患者住院周期，還增加住院費(fèi)用。因此尋找早期可預(yù)測(cè)SAP發(fā)生的臨床指標(biāo)具有重要臨床意義，可以盡早進(jìn)行預(yù)防，從而減少其發(fā)生率。

本研究顯示，SAP的發(fā)生率為19.4%，與國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究基本相符，表明SAP在缺血性卒中具有較高發(fā)生率。本研究顯示SAP組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞值、NLR、吞咽困難、NIHSS評(píng)分、年齡均高于非SAP組，淋巴細(xì)胞數(shù)低于SAP組。這結(jié)果與丁新苑等[9]結(jié)果一致。同時(shí)既往研究[10]提示吸煙、房顫、冠心病等亦是SAP危險(xiǎn)因素，本研究未提示SAP組及非SAP組差異性，可能與本研究數(shù)目較少相關(guān)。

多變量回歸分析顯示，NLR和年齡、吞咽困難、NIHSS評(píng)分是發(fā)生SAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NLR是用來(lái)衡量機(jī)體炎癥水平的一種血常規(guī)指標(biāo)，廉價(jià)且檢測(cè)方便，近年來(lái)越來(lái)越受到關(guān)注，研究[5,11]證實(shí)，中性及淋巴細(xì)胞比例不僅在預(yù)測(cè)卒中轉(zhuǎn)歸方面有所幫助，同時(shí)在成年人和兒童肺炎的病情評(píng)估和短期死亡預(yù)測(cè)方面均具有較高的價(jià)值。本研究將NLR作為SAP的預(yù)測(cè)指標(biāo)，結(jié)果顯示，SAP組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、NLR顯著高于非SAP組，淋巴細(xì)胞數(shù)低于非SAP組，多元回歸分析提示NLR可作為SAP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。推測(cè)可能與以下機(jī)制有關(guān)：急性卒中后系統(tǒng)免疫反應(yīng)能夠避免進(jìn)一步炎癥刺激，從而保護(hù)腦組織。但會(huì)造成免疫抑制，引起卒中誘導(dǎo)免疫綜合征及感染，即卒中導(dǎo)致腦損傷后釋放免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)白介素-6、腫瘤壞死因子、降鈣素原等作用于血管、腎上腺、神經(jīng)末梢，這些部位釋放去甲腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、乙酰膽堿，這三種物質(zhì)作用于中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞上受體，使這些細(xì)胞免疫功能下降，從而產(chǎn)生全身免疫抑制[12-13]，從而使NLR發(fā)生變化。在本研究中，對(duì)入院24 h內(nèi)NLR及NLR聯(lián)合其他SAP獨(dú)立預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行ROC曲線(xiàn)分析提示，NLR對(duì)SAP的發(fā)生有較好的預(yù)測(cè)作用，同時(shí)聯(lián)合NIHSS評(píng)分時(shí)，可提高對(duì)SAP發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。雖然既往研究[14]提示降鈣素原、白細(xì)胞介素-6對(duì)SAP具有較好預(yù)測(cè)價(jià)值，但通常因操作復(fù)雜或價(jià)格昂貴并不能作為入院常規(guī)檢查，因此NLR作為一種廉價(jià)的指標(biāo)可早期指導(dǎo)進(jìn)一步完善其他炎癥標(biāo)志物和胸部影像學(xué)資料，為SAP的早期診斷提供一定的依據(jù)。

有研究[15]表明，年齡每增大1 歲，SAP發(fā)生率增高2%。這可能與隨著患者年齡增大，咳痰能力減弱，容易發(fā)生誤吸，同時(shí)高齡患者身體免疫功能下降相關(guān)。對(duì)于卒中后出現(xiàn)吞咽困難的患者，由于呼吸道保護(hù)性反射減弱，進(jìn)食和飲水時(shí)容易出現(xiàn)嗆咳繼而引起吸入性肺炎，因此對(duì)于臨床上出現(xiàn)吞咽困難患者常早期留置胃管以預(yù)防SAP發(fā)生。但也有研究[16]表明，留置胃管可能會(huì)增加SAP發(fā)生率，留置胃管后出現(xiàn)胃內(nèi)容物反流，胃內(nèi)菌群移位至下呼吸道，繼發(fā)肺部感染。本研究未將留置胃管納入統(tǒng)計(jì)，需進(jìn)一步觀(guān)察。高NIHSS評(píng)分患者往往伴隨意識(shí)及肢體障礙較為明顯，臥床風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，氣管內(nèi)分泌物容易瘀滯墜積于肺底，細(xì)菌容易繁殖繼而引起SAP。綜上所述，高齡、吞咽困難、神經(jīng)功能缺損程度是卒中、NLR是患者發(fā)生SAP的重要危險(xiǎn)因素。NLR對(duì)SAP的發(fā)生具有較好的預(yù)測(cè)作用，同時(shí)聯(lián)合NIHSS評(píng)分可加大對(duì)SAP發(fā)生的預(yù)測(cè)作用，作為一種快速、簡(jiǎn)單、廉價(jià)的指標(biāo)，具有極大應(yīng)用價(jià)值。本研究不足之處：(1)單中心、小樣本、回顧性研究，無(wú)法避免選擇偏倚。(2)對(duì)于SAP發(fā)生的其他危險(xiǎn)因素未完全納入（抑酸藥物使用、留置胃管等）。(3)住院期間未多次檢測(cè)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，未能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NLR的變化規(guī)律。