腸病性關節(jié)炎的診斷與治療

王雷 魏智民 黃烽

脊柱關節(jié)炎(SpA)是一組以脊柱關節(jié)受累為特征的慢性炎癥性風濕性疾病，具有特定的病理生理、臨床、放射學和遺傳特征[1]。臨床上可有中軸脊柱骨關節(jié)受累，多表現(xiàn)為慢性腰背痛、晨僵等不適；也可有外周關節(jié)炎、指(趾)炎、韌帶和肌腱末端在骨的附著點炎，并可有一定的關節(jié)外表現(xiàn)。在脊柱關節(jié)炎國際評價協(xié)會(ASAS)2009年的新分類標準中，將SpA按受累關節(jié)部位分為中軸型脊柱關節(jié)炎(ax-SpA)和外周型脊柱關節(jié)炎(p-SpA)兩大類[2]。盡管如此，傳統(tǒng)分類標準[3]將SpA按臨床特征分為強直性脊柱炎(AS)、反應性關節(jié)炎(ReA)、銀屑病關節(jié)炎(PsA)、腸病性關節(jié)炎(eSpA)和未分化脊柱關節(jié)炎(un-SpA)，因其實用性，目前依然被臨床廣泛使用。

炎癥性腸病(IBD)是免疫相關的胃腸道器質性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩病(CD)和未定型IBD，臨床上以腹瀉伴黏液或膿血、腹痛、體重減輕和發(fā)熱等為主要表現(xiàn)[4]。eSpA也稱作炎癥性腸病相關的脊柱關節(jié)炎(IBD-SpA)，是SpA傳統(tǒng)分類中的一種亞型，通常指伴有IBD的SpA[5]。臨床研究報道中，SpA與IBD的共患病率異質性強，歐美人群SpA患者合并IBD的患病率為0～30%不等，其中以CD更常見[6]；我國一項臨床調查報道稱SpA患者合并IBD的比例為7.2%[7]；而在IBD患者中，符合SpA診斷標準的患者比例為0～50%不等[6]。

IBD與SpA有一定的遺傳和免疫因素重疊。在遺傳方面，人類白細胞抗原(HLA)的等位基因如HLA-B27、HLA-B35和主要組織相容復合體(MHC)Ⅱ型的等位基因DRB1 0103等均與SpA、IBD的患病具有較強的相關性[8]；在免疫方面，多種細胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)相關的IL-23/17軸系統(tǒng)等均參與了兩種疾病的發(fā)病，且針對細胞因子的生物制劑也對兩種疾病病情有顯著緩解和改善作用。環(huán)境因素也參與了兩種疾病的發(fā)展，其中腸微生態(tài)相關因素如飲食和腸道菌群，是近年來的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)，在HLA-B27轉基因大鼠從無菌環(huán)境轉到清潔環(huán)境后，能發(fā)展出腸道和關節(jié)的炎癥，說明腸道菌群可能參與了兩種疾病的發(fā)生和發(fā)展[9]；而病例對照研究也發(fā)現(xiàn)，IBD和SpA患者的腸道菌群結構與健康人群相比有一定程度的重疊[10]。因此，越來越多的研究者認為，SpA與IBD可能是相似病因背景在不同外界環(huán)境刺激下引起的不同器官的臨床表現(xiàn)。

盡管SpA和IBD有著相似的病因背景和較高的共患病率，但在臨床工作中，以主要癥狀和體征為導向的就診模式、患者選擇性地向?？漆t(yī)生報告相關癥狀及風濕科醫(yī)生和消化科醫(yī)生在繁重的醫(yī)療工作中問診和檢查不充分都可能導致共患病的漏診、學科間轉診合作的缺乏，并可能出現(xiàn)治療分歧。因此，本文總結了SpA和IBD共患病的相關診治文獻，旨在提高醫(yī)生的認知，增加學科間交流合作，為eSpA患者更好的診治提供依據(jù)。

一、診斷

1.SpA

SpA的臨床表現(xiàn)異質性較強，按ASAS標準將其分為ax-SpA和p-SpA，診斷標準也不同。

(1)ax-SpA的診斷

根據(jù)ASAS標準，患者若存在慢性(≥3個月)腰背痛，且發(fā)病年齡<45歲，應行進一步檢查。

影像學方面，可行骨盆X線平片和(或)骶髂關節(jié)CT檢查，確定有無骶髂關節(jié)炎；磁共振(MRI)檢查有助于ax-SpA的早期診斷，若發(fā)現(xiàn)軟骨下骨髓水腫，高度提示SpA相關的骶髂關節(jié)炎，但在運動后、女性分娩后等情況下也可能出現(xiàn)骨髓水腫，需要進行鑒別[11]。若存在骶髂關節(jié)炎癥，同時確定有至少1項SpA特征，則可以考慮ax-SpA。

SpA特征包括：①炎性腰背痛：其特點為發(fā)病年齡<40歲、隱匿發(fā)病、夜間疼痛(起床后改善)、休息無改善、運動改善；②～④外周關節(jié)炎、趾/指炎、附著點炎(跟腱炎常見)：根據(jù)有無紅腫、疼痛或壓痛判斷，必要時可進一步行關節(jié)超聲確認；⑤～⑦銀屑病、葡萄膜炎、IBD：需要皮膚科、眼科、消化內科醫(yī)生協(xié)助診斷；⑧HLA-B27陽性；⑨C反應蛋白升高；⑩SpA家族史；非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療有效：若尚無法明確診斷，可嘗試NSAIDs治療。若影像學并未發(fā)現(xiàn)骶髂關節(jié)炎，但HLA-B27呈陽性，同時有至少兩項SpA特征，也考慮診斷ax-SpA[2-3]。

(2)p-SpA的診斷

根據(jù)2011年ASAS標準，滿足以下a或b其中一種情況即可考慮診斷p-SpA：a：以下5項中，滿足至少3項：SpA特征的①(曾發(fā)生過)、②～④、⑩；b：SpA特征②～④中滿足1項，同時有以下任意1項：SpA特征⑤～⑧、骶髂關節(jié)炎、前驅感染史[2,12]。

(3)IBD患者中SpA的識別與轉診

IBD患者合并SpA的比例較高，但這一情況經常被忽視，據(jù)報道IBD患者SpA的延遲診斷時間達5.2年。因此消化內科醫(yī)生在IBD患者的診療中有必要對SpA進行鑒別和篩查，若存在以下不適，應將患者轉診至風濕科，明確診斷，有助于患者的治療和病情長期控制[13]：①慢性(≥3個月)腰背痛；②外周關節(jié)腫脹或疼痛；③附著點炎(足跟疼痛或壓痛)；④趾/指炎。若消化內科醫(yī)生對SpA的診斷有一定掌握，可進一步檢查其他SpA特征如家族史、關節(jié)外表現(xiàn)、影像學檢查和實驗室檢查，為患者轉診風濕科提供更充分的資料支持。

2.IBD

IBD的診斷缺乏金標準，需要根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查、內鏡檢查、組織病理檢查結果綜合分析。盡管內鏡檢查需要在消化內科完成，但風濕科醫(yī)生掌握IBD的內鏡和活組織檢查基本特征也是必要的。

(1)UC

臨床上，UC患者以持續(xù)或反復發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便最為常見，還可伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，病程多在4～6周以上。若患者存在上述臨床特點，應首選結腸鏡檢查明確診斷。結腸鏡檢查結果是UC診斷的主要依據(jù)。結腸鏡下，UC病變部位多始于直腸，連續(xù)彌漫分布，依據(jù)嚴重程度不同，可有黏膜紅斑、糜爛、潰瘍，甚至自發(fā)性出血。緩解期患者結腸鏡下可為正常黏膜表現(xiàn)。病程較長患者的黏膜萎縮和瘢痕形成可導致結腸袋形態(tài)消失、腸腔狹窄及炎(假)性息肉。黏膜組織活檢方面，UC有固有膜內炎性細胞浸潤、隱窩結構改變，并可見黏膜表面糜爛、淺潰瘍形成和肉芽組織；緩解期時，黏膜糜爛、潰瘍可愈合，隱窩改變多保留，并可見帕內特細胞化生[14]。

根據(jù)改良Truelove和Witts分型標準[15]，UC的嚴重程度主要從反應排便、貧血、炎癥3個方面的以下6項指標判斷：①排便次數(shù)；②便血；③脈搏；④體溫；⑤血紅蛋白；⑥紅細胞沉降率。

(2)CD

CD的臨床表現(xiàn)多樣，消化道以腹瀉、腹痛常見，可有血便、肛周病變(瘺管、膿腫、皮贅等)；全身癥狀以體重減輕常見，也可有發(fā)熱、食欲不振、疲乏等。若患者存在上述臨床特點，首選結腸鏡檢查，以明確診斷。

結腸鏡檢查是CD診斷的主要依據(jù)，進鏡應達末段回腸。鏡下CD病變以阿弗他潰瘍?yōu)橹饕憩F(xiàn)，嚴重者潰瘍融合可形成縱行潰瘍；此外，還可見卵石征、腸壁可增厚甚至狹窄、團簇樣息肉增生等；病變分布多不連續(xù)，病變間黏膜可完全正常。黏膜組織活檢方面，CD鏡下特點為局灶性的慢性炎癥、局灶性隱窩結構異常和非干酪樣肉芽腫。若結腸鏡未能明確診斷，根據(jù)臨床特點還可進行小腸鏡、小腸CT/MRI成像、胃鏡等檢查輔助診斷[14]。

CD的嚴重程度評估通常采用克羅恩病活動指數(shù)(CDAI)或簡化CDAI，主要評估以下方面：①一般情況；②腹痛；③腹瀉；④腹部包塊；⑤伴隨疾?。宏P節(jié)痛、虹膜炎、結節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、阿弗他潰瘍、裂溝、新瘺管和膿腫等[16]。

(3)SpA患者中IBD的識別與轉診

在SpA的診療過程中，風濕科醫(yī)生應將IBD相關篩查納入常規(guī)問診中，若存在以下問題，應將患者轉診至消化內科，明確診斷，有助于患者的治療和病情長期控制[13]：①IBD家族史；②臨床癥狀：a.慢性腹瀉；b.慢性腹痛；c.直腸出血；d.體重減輕；e.持續(xù)發(fā)熱；③肛周瘺管/膿腫(既往/現(xiàn)癥)；④貧血。

若風濕科醫(yī)生對IBD的診斷有一定掌握，在SpA患者有上述臨床特點出現(xiàn)的同時，還需考慮實際情況進行初步鑒別：如NSAIDs的使用可能導致胃腸道損傷，出現(xiàn)腹痛、糞便潛血等表現(xiàn)；而TNF拮抗劑(TNFi)的使用有感染結核的風險，可能出現(xiàn)發(fā)熱、體重減輕等表現(xiàn)。在排除用藥等因素后，應將患者轉診至消化內科，盡早完成內鏡檢查，明確診斷，并調整治療方案。此外，有條件的醫(yī)院還應將糞便鈣衛(wèi)蛋白檢測納入到IBD的篩查中[17-18]。

二、治療

1.SpA

根據(jù)“2016年更新的ASAS/歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)的強直性脊柱炎治療推薦”[19]，所有ax-SpA患者均應進行規(guī)律鍛煉和戒煙，并考慮物理治療。當出現(xiàn)癥狀時，以NSAIDs作為基礎用藥，并以TNFi作為癥狀不能控制時的補充用藥。而p-SpA的治療，目前尚缺乏共識意見，但在ax-SpA治療指南中，若患者以外周關節(jié)為主要表現(xiàn)時，推薦使用柳氮磺吡啶(SSZ)，并可局部注射糖皮質激素治療。

2.IBD

根據(jù)2021年國際IBD研究組的報道[20]和我國炎癥性腸病診斷與治療共識的意見[14]，IBD患者最重要的長期治療目標是臨床緩解、黏膜愈合、生活質量改善和致殘率降低。臨床上，UC的治療主要以氨基水楊酸(ASA)制劑作為基礎用藥，包括SSZ、5-ASA(如美沙拉嗪)；當ASA制劑控制不佳時，考慮加用糖皮質激素。用藥方法依據(jù)嚴重程度而定。此外，也有小樣本研究報道硫嘌呤類藥物、沙利度胺和環(huán)孢素等可用于難治性UC。當糖皮質激素或上述免疫抑制劑不能控制癥狀時，考慮使用生物制劑治療，首選TNFi，其中推薦英夫利昔單抗(IFX)，有報道顯示阿達木單抗(ADA)也可用于IBD的治療。CD的治療用藥與UC相似，但考慮CD的病變部位差異，更推薦口服ASA而非栓劑。而布地奈德對病變局限在回腸末端、回盲部或升結腸者效果更優(yōu)。此外，IBD的治療依據(jù)具體情況，需考慮抗感染治療、手術治療等。

3.IBD-SpA

研究發(fā)現(xiàn)，AS伴隨情況并不影響IBD預后[21]，而IBD對AS有單向正相關的因果關系[22]，提示在eSpA患者治療中，需要優(yōu)先考慮IBD的治療。目前，鮮有針對eSpA而制定的國際共識。2014年Olivieri等[23]首次提出了意大利的eSpA治療共識，并在隨后被其他研究認可采用。ESpA的治療將SpA分為ax-SpA和p-SpA，將IBD分為活動性IBD和緩解期IBD，設定不同的治療方案(圖1)，特點如下：(1)NSAIDs：IBD活動期避免使用，緩解期可短期(<2周)使用環(huán)氧合酶(COX)2選擇性抑制劑(COXIB)，如艾瑞昔布控制SpA相關癥狀；(2)TNFi：推薦使用IFX和ADA；依那西普有誘發(fā)IBD的風險，應避免使用；其他TNFi也可嘗試應用治療eSpA。在IBD活動期，TNFi按照IBD的治療方案使用，緩解期按照ASAS的SpA治療方案逐漸減量；(3)糖皮質激素、ASA：按照IBD或p-SpA的治療指南使用。

圖1 eSpA的治療策略

此外，值得一提的是，近年來腸道微生態(tài)相關研究給IBD和SpA的治療帶來了新希望。已有多項研究報道了腸微生態(tài)移植，即糞菌移植(FMT)對IBD有較好的治療效果[24]，而多項病例-對照研究也發(fā)現(xiàn)了SpA患者與健康人的腸道菌群差異，且SpA患者與IBD患者的腸道菌群部分重疊[10]；另外還有研究發(fā)現(xiàn)，eSpA患者在FMT治療后關節(jié)疼痛和晨僵的顯著緩解[25]。若能通過改善患者腸道菌群，使有益的微生物定植于腸道并長期發(fā)揮抗炎治療作用，或許能改變目前SpA和IBD患者長期用藥或治療不佳的現(xiàn)狀。以上研究結果提示我們，通過腸道微生態(tài)可能為SpA(尤其是eSpA)的治療帶來革命性的進步。

三、總結

由于eSpA是相似病因在骨關節(jié)和腸道的共同表達，其診斷和治療對專科醫(yī)生的跨學科知識掌握有較高的要求，且目前尚無國際國內共識。因此我們總結了相關文獻，為風濕科醫(yī)生和消化內科醫(yī)生對eSpA的診斷、轉診、治療提供支持。未來，多學科會診、遠程會診模式或SpA診療中心可能在eSpA的診治中發(fā)揮良好的交叉銜接作用。