改變世界的無(wú)形手

張雨晨

隨著新冠疫情在全球持續(xù)蔓延，這場(chǎng)“瘟疫戰(zhàn)爭(zhēng)”的現(xiàn)實(shí)戰(zhàn)況已經(jīng)如當(dāng)年的兩次世界大戰(zhàn)一樣，離最開始“集中力量速戰(zhàn)速?zèng)Q”的愿望越來(lái)越遠(yuǎn)，而持續(xù)積累的代價(jià)卻越來(lái)越讓人類社會(huì)難以承受。這樣的糾纏，究竟有完沒完？

了解你的對(duì)手

人類目前絕無(wú)“戰(zhàn)勝”微生物的可能。

微生物，其實(shí)是一個(gè)非常、非常巨大的分類，或者說(shuō)，是所有“多細(xì)胞動(dòng)物、植物和真菌之外一切生物”的總和。當(dāng)代的生命演化歷史，將已有的生命大體分為三個(gè)“域”，分別對(duì)應(yīng)著細(xì)菌、古菌和真核細(xì)胞生物，如果我們把“生命”的標(biāo)準(zhǔn)放寬一些，還可以再加上龐大的病毒家族。而這“三界五行”中的絕大多數(shù)物種，全都是“微生物”。

至于微生物對(duì)星球、對(duì)生命演化歷史、對(duì)人體的影響，甚至比它們的規(guī)模本身還要大、還要深刻，早已不是如今人類所能輕易左右的了。

讓我們從眼下最受關(guān)注的病毒說(shuō)起。

在《生化危機(jī)》和《戰(zhàn)錘40000》等科幻作品中屢屢作為突變黑科技登場(chǎng)的病毒，算是現(xiàn)實(shí)已知領(lǐng)域內(nèi)體積最小、結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的微“生物”，甚至沒有狹義“生命”定義所必備的完整細(xì)胞結(jié)構(gòu)。病毒的全副身家湊一起，也只不過是一段記錄遺傳代碼的核酸序列（而且DNA或者RNA都可以），外加一層保護(hù)核酸核心的蛋白質(zhì)外殼，有些像怪盜一樣“講究”的病毒，本著“賊不走空”的“職業(yè)道德”，還會(huì)再裹上一層從宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜上“扒”來(lái)的磷酸雙分子膜。正因?yàn)椴《镜慕Y(jié)構(gòu)如此簡(jiǎn)單甚至簡(jiǎn)陋，所以從嚴(yán)格的角度看，游離的病毒顆粒甚至算不上一個(gè)完整的獨(dú)立生命，而只是一團(tuán)擁有特定結(jié)構(gòu)但無(wú)法自主運(yùn)行的生物大分子。病毒若想“活起來(lái)”，就必須與宿主細(xì)胞結(jié)合，將自己的核酸注入宿主細(xì)胞內(nèi)、拼到對(duì)方的基因序列上，然后再利用宿主細(xì)胞自帶的全套遺傳復(fù)制工具，來(lái)進(jìn)行復(fù)制和增殖。說(shuō)穿了，病毒就是一群靠自身遺傳代碼來(lái)折騰宿主細(xì)胞基因、從而“蹭資源”的“基因黑客”。雖說(shuō)自然界從來(lái)不缺少花式搭便車的“寄生”行為，但“低配窮游”到如此地步的，真就只有病毒了。

盡管這些本質(zhì)上就是一段遺傳代碼的“小東西”算上蛋白質(zhì)外殼和包膜，平均直徑也只有一百多納米，體積比起尺寸至少也要以微米計(jì)算的細(xì)菌等“真正的生命”來(lái)說(shuō)小了至少一千倍①，但病毒的影響力和破壞力卻一點(diǎn)兒不小。更麻煩的是，由于病毒的結(jié)構(gòu)太過簡(jiǎn)單，游離體外的病毒顆粒甚至因?yàn)闆]有獨(dú)立活性而在概念上無(wú)法被“殺死”而只能“摧毀”，因此病毒無(wú)法像細(xì)菌那樣可以被各種阻斷其生命活動(dòng)關(guān)鍵環(huán)節(jié)與結(jié)構(gòu)的抗生素所針對(duì)——人類醫(yī)學(xué)發(fā)展至今，雖然有形形色色的“殺菌藥”，卻從沒有字面意義的“殺毒藥”。而病毒“復(fù)制粘貼”自己基因的生存方式，導(dǎo)致其突變速度相對(duì)于人類這樣上萬(wàn)年幾乎原地踏步的物種來(lái)說(shuō)快得飛起。尤其是遺傳片段是RNA的病毒，因?yàn)樗拗骷?xì)胞對(duì)于事關(guān)自己基因信息安全的DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，往往都有著嚴(yán)格、復(fù)雜的檢測(cè)糾錯(cuò)機(jī)制，會(huì)將大部分基因變異在第一時(shí)間就檢查出來(lái)加以處理，但對(duì)于RNA的管理卻相對(duì)寬松很多。因此，失去大部分糾錯(cuò)機(jī)制約束的RNA病毒，會(huì)更加容易積累突變。那些長(zhǎng)期糾纏我們的流感、HIV、埃博拉以及SARS和新型冠狀病毒，都是RNA病毒。它們的高速突變特性，會(huì)導(dǎo)致其表明的可識(shí)別抗原迅速演化，成為免疫學(xué)領(lǐng)域的“變臉狂魔”，它們高速的“版本迭代”和隨時(shí)隨地進(jìn)行的“開宗立派”，會(huì)讓疫苗研發(fā)變得望塵莫及，更讓機(jī)體的免疫系統(tǒng)防不勝防?！缎汕蜥绕稹分性居糜谔嵘`長(zhǎng)類認(rèn)知能力的病毒突變成毀滅人類的“猿流感”，其實(shí)是完全可能發(fā)生的事情。

但是，病毒這一手出神入化的“基因黑客”技術(shù)，并非只會(huì)用來(lái)?yè)v亂。相反，病毒對(duì)生命的影響，其實(shí)非常深遠(yuǎn)。

真的只是對(duì)手？

有了病毒這樣的“基因黑客”，自然也會(huì)有對(duì)應(yīng)的“殺毒軟件”。

比如如今科研人員最常用的基因編輯技術(shù)之一：CRISPR/Cas9系統(tǒng)，就是這樣一柄源自古老“數(shù)據(jù)安全大戰(zhàn)”的基因手術(shù)刀。

面對(duì)瘋狂搭便車的病毒，早期的單細(xì)胞生命開始被迫演化出各種“殺毒軟件”，其中就有一組被人類命名為CRISPR的基因序列。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，CRISPR片段如同一個(gè)龐大的“病毒資料庫(kù)”，每當(dāng)病毒入侵細(xì)胞時(shí)，CRISPR就可以將病毒基因上的特征片段“剪切粘貼”到自身的間隔區(qū)域內(nèi)，從此將其“登記在案”。當(dāng)再次面對(duì)同類病毒的入侵時(shí)，CRISPR就會(huì)大量轉(zhuǎn)錄之前采集到的對(duì)應(yīng)特征片段。接著，細(xì)胞內(nèi)另一種名為Cas9的酶，就會(huì)與這些特征片段結(jié)合，如追蹤獵物的獵犬一般，對(duì)闖入的病毒基因進(jìn)行精準(zhǔn)的識(shí)別與切割，完成免疫防御。

在以十億年為單位的漫長(zhǎng)演化競(jìng)爭(zhēng)中，已然發(fā)展成龐大家族的CRISPR和Cas9系統(tǒng)被自然選擇打磨得極其高效，當(dāng)這對(duì)黃金搭檔被人類研究者發(fā)現(xiàn)并分離改良后，就成了如今重要的基因編輯工具：CRISPR/Cas9系統(tǒng)。這項(xiàng)技術(shù)的建立者們——其中包括華人科學(xué)家張鋒——也因?yàn)檫@一重要發(fā)現(xiàn)，而在科學(xué)共同體內(nèi)享有頗高的榮譽(yù)。

雖然病毒和宿主細(xì)胞斗智斗勇的戰(zhàn)爭(zhēng)從太古時(shí)代打響后便一直烽煙未熄，但演化的道路卻并不存在形而上的“標(biāo)準(zhǔn)答案”。自然選擇本身，在漫長(zhǎng)的歲月中，無(wú)時(shí)無(wú)刻不在對(duì)病毒的策略做出權(quán)衡：倘若感染后增殖太猛，雖可享受“橫掃六合”的爽快，但因此把宿主迅速逼至油盡燈枯后，就也只能如歷史上的暴秦般“二世而亡”了。因此，埃博拉這樣恐怖的烈性致命傳染病，雖然可以迅速制造一片人間地獄般的疫區(qū)，卻難以在更大范圍內(nèi)快速擴(kuò)散。而人類免疫缺陷病毒（HIV）這樣擁有長(zhǎng)潛伏期的，或者流感病毒這樣大多數(shù)情況下對(duì)宿主損害有限的病毒，卻可以在全球鋪開自己龐大而持久的“千年帝國(guó)”。

沿著這條演化策略繼續(xù)走下去，有些病毒甚至可能會(huì)與宿主徹底達(dá)成“最終諒解”：它們?nèi)肭炙拗骷?xì)胞后，僅將自己的遺傳信息“插入”到宿主的基因里，隨后便不再輕舉妄動(dòng)，而是靜靜地以一段外來(lái)插入代碼的形態(tài)，搭著宿主細(xì)胞分裂的順風(fēng)車不斷復(fù)制，最后事實(shí)上成了宿主基因庫(kù)中的一部分。科學(xué)家往往會(huì)利用這類病毒，作為向目標(biāo)細(xì)胞轉(zhuǎn)入外源基因的手段。而科幻作品中，也經(jīng)常以現(xiàn)實(shí)中的科研技術(shù)為原型，描寫出各種可以讓被感染者發(fā)生突變的“黑科技”病毒，比如《生化危機(jī)》系列中臭名昭著的T病毒，就可以通過向宿主細(xì)胞大量轉(zhuǎn)入自己攜帶的功能基因，把感染患者變成潰爛嗜血的“喪尸”。

此外，當(dāng)病毒跳出“臥底模式”開始復(fù)制增殖時(shí)，還有可能不小心多帶走一些宿主的基因片段。如此這樣一來(lái)一去，病毒就成了不同物種間水平基因傳遞（Horizontal?Gene?Transfer，?HGT）的重要媒介。不同于遺傳物質(zhì)隨時(shí)間代代相傳的“垂直基因傳遞”，跨物種的水平基因傳遞，為生命的演化提供了額外的動(dòng)力與可能。

在細(xì)菌和古菌為代表的原核生物（沒有完整細(xì)胞核結(jié)構(gòu)）中，這種水平基因轉(zhuǎn)移是非常普遍的。一方面，病毒感染這些單細(xì)胞生物只要搞定一個(gè)細(xì)胞就算搞定了一個(gè)“個(gè)體”，而對(duì)于人類這樣的多細(xì)胞生物就必須感染到生殖細(xì)胞并產(chǎn)生后代才算真正完成了水平傳遞;另一方面，很多原核生物本身，本就自帶了水平基因傳遞的能力。

比如我們熟悉的細(xì)菌，其中不少種類都可以形成連接另一個(gè)細(xì)菌的“性菌毛”結(jié)構(gòu)，作為彼此交流遺傳物質(zhì)的通道。如此一來(lái)，當(dāng)我們用藥物殺滅細(xì)菌時(shí)，少數(shù)基因突變后產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌就可以通過這種的“連線傳文件”功能，迅速把自己的抗藥基因分享給同胞。當(dāng)然，利用感染細(xì)菌的病毒——噬菌體，或者直接排出基因片段讓其他細(xì)菌吸收，也都可以完成這種互相“拷文件”的操作。

更加重要的是，這些水平傳遞遺傳物質(zhì)的能力，在生命早期的演化中，可能是非常重要的驅(qū)動(dòng)力。在當(dāng)代的科學(xué)新視角下，現(xiàn)存生物普遍的共同元祖，很可能并非單一的特定物種，而是一群松散的、多樣化的、彼此密切交流遺傳物質(zhì)的原始細(xì)胞。在這個(gè)誕生出后世天地萬(wàn)物的“基因聊天群”中，這幫太古時(shí)代的單細(xì)胞“舊日支配者”們，自由地對(duì)基因進(jìn)行“互通有無(wú)”的交流，最終衍生出了我們今天所知的三大生命域：細(xì)菌、古菌和真核生物。如今在這三大域內(nèi)部，水平基因傳遞依然持續(xù)存在。甚至在域和域之間，仍舊會(huì)偶然出現(xiàn)一些“國(guó)際長(zhǎng)途”。

試圖重建演化歷史的科學(xué)家們接受了這樣一個(gè)事實(shí)：基因有時(shí)會(huì)在生命之樹上遙遠(yuǎn)的分支之間轉(zhuǎn)移。水平基因傳遞為生命演化提供了一種構(gòu)建新基因的方式，在原本隨著時(shí)間推移不斷單向分叉的“生命之樹”上，掛起了一張橫向勾連不同枝干的“生命之網(wǎng)”。甚至于，水平基因傳遞的來(lái)源，可能是已經(jīng)滅絕的物種——這等于為那些本應(yīng)隨物種滅絕而永遠(yuǎn)遺失的基因，在其他物種體內(nèi)留下了備份的余火。

隨著基因測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展與完善，大量的基因序列比較研究表明，物種間基因水平轉(zhuǎn)移的“天然轉(zhuǎn)基因”現(xiàn)象非常普遍：原核生物之間自不必說(shuō)，而在包括動(dòng)物和植物在內(nèi)的真核生物中，這一現(xiàn)象也絕非罕見——序列比較和系統(tǒng)發(fā)育分析表明，病毒可以水平地向真核生物提供遺傳物質(zhì)，并產(chǎn)生具有重要功能的新基因。而不同的真核生物之間，通過病毒等媒介也可以交流基因。比如牛的基因中，就被發(fā)現(xiàn)存在一些原本只見于蟒蛇和銅頭蛇的序列。而來(lái)自我國(guó)上海交大的新研究提示，水平基因轉(zhuǎn)移有可能影響了數(shù)百個(gè)人類基因——這還只是把這些人類基因在脊椎動(dòng)物內(nèi)部進(jìn)行的比較結(jié)果。

我們每一個(gè)人，都是在演化歷史中不知道混雜了多少基因的“奇美拉”②。

隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，不只是病毒，連細(xì)菌都有可能會(huì)與真核生物發(fā)生跨“域”的超遠(yuǎn)程水平基因傳遞，甚至還會(huì)取代宿主原生基因的功能。

其中一個(gè)典型的例子，是完全變態(tài)昆蟲（比如蝴蝶）生殖系統(tǒng)發(fā)育所必備的oskar基因。這一嵌合基因的代碼，一半來(lái)自昆蟲，另一半來(lái)自與其共生的細(xì)菌。顯然，來(lái)自細(xì)菌的基因在進(jìn)入昆蟲基因組的全新環(huán)境后，成功完成了整合，發(fā)揮起新的功能，甚至一定程度上對(duì)原本的基因進(jìn)行了“代碼覆蓋”。而另一發(fā)現(xiàn)則更加極端，一種在鼠婦體內(nèi)生存的細(xì)菌，將自己的大量DNA插入并整合到宿主的基因組中，其影響之大，本質(zhì)上是通過水平基因傳遞創(chuàng)造了一個(gè)全新的性染色體。某種程度上說(shuō)，這些過程可以看作共生細(xì)菌從基因水平上對(duì)宿主節(jié)肢動(dòng)物生殖能力進(jìn)行的操控，好借助宿主的繁育來(lái)接擴(kuò)張自己的種群。

因此，通過比較少數(shù)標(biāo)志性基因在不同物種間的差異來(lái)計(jì)算彼此的“演化距離”，并以此還原演化歷史的傳統(tǒng)研究方法，就存在著目標(biāo)基因恰好被水平基因傳遞干擾的隱患。不過水平基因傳遞的普遍存在，雖然在一方面打亂了生物學(xué)家賴以重建生物系統(tǒng)演化歷史的遺傳學(xué)信息，迫使他們放棄使用少數(shù)標(biāo)志性基因作為生命歷史的標(biāo)記;但另一方面，這提供了一個(gè)幾乎未被開發(fā)的關(guān)于過去的大量信息來(lái)源。

從生命最底層的基因?qū)用骈_始，我們就已經(jīng)無(wú)法與微生物“撇清關(guān)系”了。

不只是對(duì)手

在更宏觀的層面上，微生物與我們的“糾纏”就更多了。

最著名的例子，就是真核生物細(xì)胞內(nèi)作為“能源中心”的線粒體以及負(fù)責(zé)植物光合作用葉綠體。這兩個(gè)在生命代謝活動(dòng)中發(fā)揮極其重要的細(xì)胞器，其實(shí)都是上古時(shí)代被早期單細(xì)胞真核生物吞噬的外來(lái)細(xì)菌，不同的是，動(dòng)物和真菌是由只吞了線粒體的細(xì)胞直接演化而來(lái)，植物的祖先則進(jìn)一步吞下了葉綠體的原型——藍(lán)細(xì)菌?？梢哉f(shuō)，我們體內(nèi)的幾乎每一個(gè)細(xì)胞里，都有一個(gè)原本是外來(lái)細(xì)菌的細(xì)胞器（植物細(xì)胞內(nèi)是兩個(gè)）?？苹妹鳌都纳耙埂罚途实刂v述了一個(gè)人體細(xì)胞內(nèi)的線粒體突然“跳反”的驚悚故事。

再往上一層，我們的機(jī)體本身，也是很多微生物天然的家園。

在我們的體表以及體內(nèi)，正常定植著大約500-1000種微生物（不算病毒）。最新的估計(jì)顯示，人體內(nèi)各種微生物的細(xì)胞數(shù)，大約是機(jī)體細(xì)胞數(shù)量的130%。這些以細(xì)菌為主、雜以少量真菌和古菌的“外來(lái)移民”，自我們出生后兩年，就基本上與人體形成了共生平衡，并發(fā)展出高度“個(gè)性化”的生存狀態(tài)——不同身體部位、不同年齡階段、不同生存狀態(tài)的個(gè)體之間，微生物的種類、分布、密度和活躍程度都有顯著的差異。而這些微生物的活動(dòng)和代謝產(chǎn)物，則從方方面面影響著人體的健康狀態(tài)，從炎癥性腸病到癌癥再到重度抑郁癥和自閉癥，其病程都被發(fā)現(xiàn)受到體內(nèi)定植微生物群體的影響。

至于微生物對(duì)我們生活最大的影響，則是它們對(duì)整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)的洗牌。

24億年前，地球與如今的樣子大相徑庭——大氣中大量囤積著氫氣與甲烷，同時(shí)缺少抵擋紫外線的臭氧層;擁有原始生命的海水中，則滿是鐵離子和硫化物。

直到一批名為藍(lán)細(xì)菌（舊稱藍(lán)藻）的原始微生物，偶然演化出了進(jìn)行產(chǎn)氧光合作用的能力。整個(gè)地球生態(tài)系統(tǒng)，因此迎來(lái)了徹底的洗牌。

對(duì)于當(dāng)時(shí)絕大多數(shù)生命來(lái)說(shuō)，藍(lán)細(xì)菌光合作用順帶產(chǎn)出的氧氣是一種劇毒。于是，憑借這次“大氧化”運(yùn)動(dòng)，藍(lán)細(xì)菌兵不血刃地對(duì)古老的地球進(jìn)行了一次大清洗，成為了名副其實(shí)的“舊日支配者”。絕大多數(shù)當(dāng)時(shí)的生物，都被氧氣“毒圈”所毀滅，而僥幸“跑毒”成功的孑遺，要么逃入各種極端環(huán)境茍延殘喘，要么發(fā)展出各種抵抗高氧環(huán)境、甚至反過來(lái)利用氧氣的代謝體系，成為日后絕大部分生物的祖先。

甚至整個(gè)地球的生態(tài)環(huán)境，都被小小的藍(lán)細(xì)菌所永久改變。

隨著氧氣的涌入，海洋中的鐵離子成了沉淀在地層中的赤紅礦石，大氣中強(qiáng)力的溫室氣體甲烷，則被氧化為了“保暖”功能相對(duì)差一點(diǎn)兒的二氧化碳，進(jìn)而引發(fā)了地球形成以來(lái)最嚴(yán)重的一次冰期——休倫冰期。在這場(chǎng)持續(xù)了大約三億年的漫長(zhǎng)寒冬中，厚達(dá)百米的冰蓋從兩極一直延伸到赤道，將整個(gè)地球化為一顆蒼白死寂的“雪球”。最終，還是靠著全面的火山爆發(fā)活動(dòng)，才將生命從這場(chǎng)可怕的大滅絕中挽救出來(lái)。

但也正是因?yàn)檫@些氧氣的存在，使得大氣層中出現(xiàn)了能夠抵御紫外線的臭氧層，從此以后，地球才逐漸披上了我們現(xiàn)在近乎熟視無(wú)睹的蔚藍(lán)色光暈。我們頭頂?shù)那嗨{(lán)蒼穹，其實(shí)是來(lái)自于當(dāng)年那些因?yàn)榛蛲蛔儷@得產(chǎn)氧光合作用能力的藍(lán)細(xì)菌。

這就是微生物的力量，這就是生命的力量。

而我們?nèi)祟?，作為同樣發(fā)生了一些基因突變，獲得了演化史上空前能力的物種，是不是應(yīng)該不再執(zhí)著于演化歷史帶來(lái)的包袱，而去追逐屬于自己的自由天空呢？

①體積按立方關(guān)系計(jì)算。

②奇美拉（Chimera）是希臘神話中獅頭，?羊身，?蛇尾的吐火怪物。