基于數(shù)據(jù)挖掘分析中藥治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱的用藥規(guī)律

劉昭文 姚 羽 于慧蘭 馬 儒 宋豎旗

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

糖尿病神經(jīng)源性膀胱是糖尿病諸多泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥中常見的一種，主要表現(xiàn)為尿無力、尿潴留[1]，其發(fā)病率為25%～80%[2]，與氧化應(yīng)激、尿路上皮功能障礙、自主神經(jīng)損傷等有關(guān)[3]。西醫(yī)治療方法雖多，但機(jī)制較為單一，故療效并不確切[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療能有效減少患者殘余尿、排尿次數(shù)，提高生活質(zhì)量[6-7]，在臨床上成為本病重要的治療方式，所以探究中醫(yī)治療本病的用藥規(guī)律顯得十分必要?；诖?，本研究將搜索有效方劑進(jìn)行綜合分析，以期了解中藥治療本病的思維方式，更好地指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

分別使用知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）的“專業(yè)搜索”功能。由于本病病名缺乏統(tǒng)一規(guī)范[8]，故結(jié)合相關(guān)病名、癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)作為檢索詞，以CNKI 為例，檢索式：SU=糖尿病AND FT=神經(jīng)源性膀胱+神經(jīng)原性膀胱+尿潴留+排尿困難+殘余尿+尿失禁OR SU=糖尿病性膀胱+糖尿病性膀胱逼尿肌收縮力低下癥AND FT=中醫(yī)+中藥，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020 年3 月，檢索后將結(jié)果全部導(dǎo)入EndNote。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①糖尿病神經(jīng)源性膀胱診斷[1]明確；②開展隨機(jī)對(duì)照、隊(duì)列、回顧性研究的文獻(xiàn)；③名家驗(yàn)案，多診次者采用首診所用方；④有效病例報(bào)告。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①探討藥物機(jī)制的文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③未完整描述藥味和劑量；④合并嚴(yán)重心、肺、腦等基礎(chǔ)疾病。

1.3 數(shù)據(jù)處理

1.3.1 篩選文獻(xiàn) 兩人獨(dú)立篩選，相同者納入，不同者查閱資料后再行決定。

1.3.2 規(guī)范中藥名稱 通過《中華人民共和國(guó)藥典》[9]和《中藥學(xué)》[10]進(jìn)行規(guī)范，如野山參、生曬參等統(tǒng)一為人參，建澤瀉按澤瀉處理。

1.3.3 錄入系統(tǒng) 為避免測(cè)量偏倚[11]，數(shù)據(jù)由專人錄入后，要進(jìn)行二次校對(duì)審核。

1.3.4 統(tǒng)計(jì)分析 進(jìn)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），在數(shù)據(jù)分析中應(yīng)用頻次統(tǒng)計(jì)、新方分析、用藥模式3 個(gè)模塊，在統(tǒng)計(jì)報(bào)表中對(duì)四氣五味和歸經(jīng)進(jìn)行匯總。設(shè)置好相應(yīng)參數(shù)，完成后將所得數(shù)據(jù)導(dǎo)出至Excel。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

檢索完成后，在CNKI、萬方、維普、SinoMed 分別檢索出2023、1074、1130、1601 篇文獻(xiàn)，共計(jì)5828 篇，最終納入211 篇，共226 首處方，包含191 味中藥。

2.2 用藥頻次

用藥頻次中，黃芪、茯苓、澤瀉位列前3 位，且頻次均超過100。見表1。

表1 用藥頻次≥50 的藥味

2.3 四氣五味與歸經(jīng)

對(duì)藥物四氣五味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，見圖1～2，四氣中溫、寒居多，平次之，五味中以甘、苦、辛為主。統(tǒng)計(jì)歸經(jīng)的使用頻次見圖3，可見腎位于第一位，五臟居前，六腑居后，膀胱位于六腑之首。

圖1 四氣使用頻率

圖2 五味使用頻率

圖3 歸經(jīng)使用頻次

2.4 組方規(guī)律

2.4.1 用藥模式 將支持度設(shè)為60 可導(dǎo)出14 條模式，見表2，共出現(xiàn)9 味藥，包括茯苓、澤瀉、黃芪、熟地黃、山茱萸、山藥、白術(shù)、桂枝、車前子，其中排第1 位的是茯苓和澤瀉。

表2 用藥核心組合模式（支持度≥60）

2.4.2 規(guī)則分析 支持度設(shè)為45，置信度為0.95，得出5 條用藥規(guī)則，見表3。茯苓在不同組合中都有較強(qiáng)程度的關(guān)聯(lián)，為更直觀地看到藥物之間的聯(lián)系，將其進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示，見圖4。

表3 用藥規(guī)則分析（支持度≥45、置信度≥0.95）

圖4 用藥規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)化展示

2.5 新方分析

查閱相關(guān)文獻(xiàn)判斷新方關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的認(rèn)可界值，將相關(guān)度設(shè)為7，懲罰度為5，在改進(jìn)的“信息熵”算法[12]的基礎(chǔ)上得到兩藥之間的關(guān)聯(lián)系數(shù)，后通過聚類分析演化出新處方5 個(gè)，見表4。網(wǎng)絡(luò)化展示見圖5。

表4 演化后新處方（相關(guān)度為7、懲罰度為5）

圖5 新處方網(wǎng)絡(luò)化展示

3 討論

糖尿病神經(jīng)源性膀胱在中醫(yī)屬于“消渴-癃閉”“消渴-淋證”范疇[13]?！端貑枴れ`蘭秘典論》有言：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，氣化則能出矣?！薄鹅`樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》有載：“元?dú)庾銊t運(yùn)化有常，水道自利，所以氣為水母?！卑螂资莾?chǔ)存和排泄尿液的器官，在膀胱氣化的作用下，尿液才能有節(jié)律地排出?！妒?jì)總錄》寫道“消渴日久，腎氣受傷，腎主水，腎氣衰竭，氣化失常，開闔不利”，消渴日久，腎陰耗竭，無陰則陽無以化，腎陽衰弱，久則膀胱氣化不利，水飲停聚，瘀濁內(nèi)停[14]，發(fā)為癃閉、淋病。綜合得知，本病病位在膀胱，與腎密切相關(guān)，水飲、瘀血貫穿于疾病發(fā)展的過程。正如本研究所示，腎為藥物的主要?dú)w經(jīng)，且五臟在前，六腑在后，膀胱位于六腑第1 位，表明本病著眼于病位，但不局限于病位、“以臟為主”的治療策略[15-16]，而不可見癃即利，見溺便斂。

本研究結(jié)果顯示，黃芪、茯苓、澤瀉的用藥頻次居前3 位?！稄埵厢t(yī)通》有載“在下之陰虛，在上之陽盛，致腎氣不化，必宣其陽而舉之，則陰可得而平也”，既闡釋了糖尿病陰津虧損、燥熱偏盛[17]的病機(jī)，又提出宣陽舉之的治療原則，黃芪高居首位，善補(bǔ)氣升陽，說明“治氣以治水”的臨證思路[18]。茯苓、澤瀉分列第2、3 位，也是用藥模式中關(guān)聯(lián)頻度最高的，用藥規(guī)則分析及網(wǎng)絡(luò)化圖同樣顯示這兩位藥處于中心位置，而這兩者正是金匱腎氣丸和五苓散的共同組成，此兩方既可治“小便不暢”，又可治“小便反多”[19]，均可溫陽、化氣、行水，契合本病的病癥變化，而用藥核心組合中除黃芪、車前子以外也都為此兩方屬。在用藥頻次中所顯示的17 個(gè)藥中，也可以看出大量五苓散和金匱腎氣丸的變方，如附子五苓散、六味地黃丸、崔氏八味丸、濟(jì)生腎氣丸等，也說明了該二方的核心作用，強(qiáng)調(diào)了恢復(fù)“氣化”的重要性。除此之外，用藥頻次較高的也不乏當(dāng)歸、牛膝、豬苓等化瘀利水之品，體現(xiàn)了本病瘀、水內(nèi)停的病理特點(diǎn)[20]。

由本研究結(jié)果可知，五味以甘為主，佐以苦、辛。研究表明甘味藥中多含有糖類和蛋白質(zhì)[21]，甘味能補(bǔ)能緩，助脾行津[22]，濡養(yǎng)肌肉，可緩膀胱之急?？辔赌苄鼓芙担聊馨l(fā)散行氣、行血，可除陳久不化之氣。四氣之中寓有陰陽[23]，在四氣的使用頻次中可見寒溫并用，這正合本病虛實(shí)夾雜、寒熱邪氣皆可致病的特性，而平性藥以其以味為用、有性無功、善和陰陽[24]而位列其后。

新方分析和網(wǎng)絡(luò)展示可提供更多的臨證思路。第1 組中多活血利水之物，符合本病“血瘀水?！钡牟C(jī)；第2、3 組陳皮、升麻、柴胡、人參、白術(shù)等大多是補(bǔ)中益氣湯的組成，體現(xiàn)了提壺揭蓋的治療方法[25]；第4、5 組除化瘀利水之物外，又加附子、肉桂等溫陽之品，層次多樣，切合病機(jī)。

綜上，本病雖屬“消渴”范疇，但仍存在自身獨(dú)特的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律。糖尿病神經(jīng)源性膀胱病位在膀胱，與腎密切相關(guān)，治療從腎入手以復(fù)膀胱氣化，方藥多以金匱腎氣丸、五苓散加減化裁，藥性寒、溫并用，平性輔之，藥味以甘為主，佐以苦辛。