蒙藥協(xié)日嘎三味散治療扁平苔蘚臨床療效觀察

陳俊芳，張雪梅，李靜波，馬 樅，斯芹塔日黑

（1.內(nèi)蒙古民族大學(xué) 附屬醫(yī)院 皮膚科，內(nèi)蒙古 通遼028000；2.通遼市科爾沁區(qū)婦幼保健院，內(nèi)蒙古 通遼028000）

扁平苔蘚（Lichen Planus，LP）是一種皮膚黏膜炎癥性疾病，經(jīng)典皮疹為多角形的紫紅色丘疹，常伴口腔黏膜的損害［1］，表現(xiàn)為口腔黏膜的糜爛、潰瘍，伴疼痛.LP的診斷主要依據(jù)臨床及組織病理特征.由于多數(shù)患者皮疹面積廣泛，病程較長(zhǎng)，不僅影響到患者的形象，對(duì)身體造成傷害，而且口服抗組胺藥物及外用激素效果欠佳［2］.已有報(bào)告LP可并發(fā)鱗癌［3］，最近世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)大約有1.09%的口腔扁平苔蘚（Oral Lichen Planus，OLP）患者進(jìn)展為癌變［4］.所以找到科學(xué)有效的方法尤為重要.協(xié)日嘎三味散（每副由50 g姜黃、15 g雄黃、25 g巴豆炮制而成）由于確切的療效，在內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院臨床中應(yīng)

用多年.筆者就協(xié)日嘎三味散與雷公藤總甙片治療LP的療效進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)告如下.

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年12月～2019年12月于內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科治療的LP患者60例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例；治療組為男13例，女17例，年齡24～65歲之間，病程1個(gè)月～2年，其中急性/亞急性泛發(fā)性17例，肥厚性7例，線狀1例，環(huán)狀3例，色素性2例；對(duì)照組為男14例，女16例，年齡21～67歲之間，病程1.5個(gè)月～3年，其中急性/亞急性泛發(fā)性15例，肥厚性8例，線狀2例，環(huán)狀4例，色素性1例.兩組患者在性別、年齡、病程及皮疹類型上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.60例患者均符合趙辨《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》［5］的臨床及病理診斷標(biāo)準(zhǔn).LP典型病理表現(xiàn)為：角化過(guò)度、無(wú)角化不全，顆粒層局灶性增厚，棘層呈鋸齒形不規(guī)則增厚、基底細(xì)胞液化變性，在真皮-表皮連接處帶狀淋巴細(xì)胞浸潤(rùn).研究入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床及病理確診為L(zhǎng)P；（2）半年內(nèi)未用激素或免疫抑制劑的患者；（3）自愿加入，遵守醫(yī)囑，配合并完成觀察，簽知情同意書.排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病；（2）伴惡性腫瘤病史；（3）妊娠、哺乳期婦女；（4）有嚴(yán)重心肝腎等臟器疾病者.本課題已經(jīng)通過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn).

1.2 研究方法

治療組：協(xié)日嘎三味散（內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，院內(nèi)批號(hào)：20150112），1次500 mg，1周1次，于晚睡前口服.對(duì)照組：雷公藤總甙片（10 mg/片，浙江普洛康裕天然藥物有限公司）1次2片，1天3次，6周為1個(gè)療程.用藥期間禁止使用其他藥物及系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，記錄治療0周、4周（5周隨訪）、6周（7周隨訪）觀察指標(biāo)及不良反應(yīng)，并檢測(cè)兩組患者在治療0周、4周、6周的血、尿常規(guī)，肝功、腎功及電解質(zhì).

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo)

詳細(xì)記錄患者治療0周、4周、6周皮疹表現(xiàn)，根據(jù)對(duì)臨床癥狀及體征評(píng)價(jià)，按0～3級(jí)評(píng)分法［6］，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)紅斑、鱗屑、苔蘚化、浸潤(rùn)程度、瘙癢程度及皮損面積，見表1.每次均由本科室同一名醫(yī)師記錄，另一位醫(yī)師再次審查.

表1 LP 4級(jí)評(píng)分法Tab.1 Grade 4 rating method of LP

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［6］

痊愈：皮損基本消退，癥狀改善＞90%；顯效：癥狀改善＜60%和體征改善＜90%；有效：癥狀改善＜20%，體征改善＜60%；無(wú)效；癥狀和體征均改善＜20%.

總有效率＝（痊愈+顯效）/總例數(shù)×100%

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

本研究擬收集患者63例.治療階段，治療組1例患者因腹瀉、腹痛要求更改治療方案，對(duì)照組2例患者

因私人原因，未能繼續(xù)參與本次研究，最終將完成治療的60例患者納入統(tǒng)計(jì).

2.1 一般資料對(duì)比

兩組患者年齡、性別、病程及皮疹類型差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2.

表2兩組患者基本臨床資料比較（xˉ±s）Tab.2 Comparison of basic clinical data between the two groups（xˉ±s）

2.2 兩組療效比較

治療4周，治療組和對(duì)照組的有效率分別為53.33%和36.67%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6周，治療組和對(duì)照組的有效率分別為80.00%和76.67%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）.見表3.

表3兩組療效比較（例）Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two group（cases)

2.3 兩組觀察指標(biāo)評(píng)分比較

治療后，兩組評(píng)分均降低.組內(nèi)比較：治療4周、6周與治療0周比較，P＜0.05；治療6周與治療4周比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.組間比較：治療0周、4周與治療6周比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）.見表4.

表4兩組觀察指標(biāo)評(píng)分比較（xˉ±s）Tab.4 Comparison of scores of observation indicators between the two groups（xˉ±s）

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率6.7%（2/30），其中1例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，1例患者出現(xiàn)輕微腹瀉、腹痛，于治療4周內(nèi)出現(xiàn)，可耐受，未予停藥.對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率30.0%（9/30），治療4周時(shí)，3例患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、便秘等，癥狀較輕，2例患者白細(xì)胞輕度下降，均未中斷治療，治

療6周：2例患者出現(xiàn)肝酶輕度升高，1個(gè)月后復(fù)查指標(biāo)恢復(fù)正常；2例女性患者出現(xiàn)暫時(shí)性月經(jīng)量減少.兩組不良反應(yīng)比較χ2=5.45，P＜0.05.

3 討論

LP的治療目的是減少瘙癢，縮短皮損消退的時(shí)間.目前LP的治療指南中，外用糖皮質(zhì)激素是首選治療方法，當(dāng)外用糖皮質(zhì)激素?zé)o效時(shí)，可以考慮口服糖皮質(zhì)激素［5］.二線治療包括廣譜或窄譜UVB，外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及柳氮磺胺吡啶等；三線治療可選擇的方案很多，如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、沙利度胺等.雖然治療方法很多，但上述方案有一定的副作用及局限性，積極尋找LP安全、有效的治療方法尤為重要.

蒙醫(yī)認(rèn)為L(zhǎng)P為哈布塔蓋伊利圖，病機(jī)為體內(nèi)惡血增盛，三根體素失調(diào)，希拉烏蘇淤于皮膚黏膜所致.治則為調(diào)理體素，燥希拉烏蘇，斂傷.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院為蒙西醫(yī)結(jié)合三級(jí)甲等醫(yī)院，多年來(lái)一直積極發(fā)展蒙醫(yī)蒙藥.姜黃、雄黃、巴豆組成協(xié)日嘎三味散，姜黃的主要成分是姜黃素，姜黃素在人體的多個(gè)系統(tǒng)中具有強(qiáng)大的抗炎作用，通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)［7-8］，如白介素（IL-1、IL-2、IL-6等）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）等，并且可以抑制重要的炎癥反應(yīng)信號(hào)通路NF-κB［9-10］.而LP是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾?。?1］，激活的T細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，如TNF-a、MCP-1等，TNF-a能進(jìn)一步促進(jìn)靶細(xì)胞合成和分泌IL-1及IL-6、IL-8等炎癥因子［12］，與TNF受體-1結(jié)合后參與LP組織凋亡的過(guò)程.此外，編碼TNF-a因子的基因啟動(dòng)子上含有NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，NF-κB是一種核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，可以調(diào)控細(xì)胞因子、趨化因子的表達(dá).口腔扁平苔蘚（Oral Lichen Planus，OLP）的研究中發(fā)現(xiàn)［13］NF-κB的活化和調(diào)控在病程中起著重要作用.姜黃素的免疫調(diào)節(jié)作用包括激活宿主巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的功能，有利于減輕LP的臨床癥狀［14］.此外，有學(xué)者證實(shí)，姜黃素對(duì)超氧陰離子自由基、羥基自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化的清除作用，有助于減少氧化應(yīng)激所造成的損害［13］，并且發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激參與了OLP的發(fā)生發(fā)展，應(yīng)用姜黃素治療可減輕口腔黏膜的疼痛和燒灼感.

雄黃通過(guò)多種通路抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)凋亡和誘導(dǎo)分化［15］，具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛作用及抗腫瘤作用.2015年版《中國(guó)藥典》規(guī)定的雄黃日服用量是0.05～0.1 g［16］，本研究中雄黃每周攝入量約0.08 g.巴豆是大戟科植物巴豆的種子，具有毒性，臨床上多選擇豆霜，豆霜為巴豆的炮制品，既可減輕毒性，又可緩解巴豆的峻烈之性，臨床中使用豆霜可從0.1 g開始，每天用量不超過(guò)0.4 g（本研究中豆霜每周攝入量約0.14 g），根據(jù)藥后反應(yīng)，酌情加量，其抗炎、抗感染、抗腫瘤等作用已被證實(shí)，但機(jī)制尚不明確［17］.由于姜黃具有解毒、去腐、消黏之功效，雄黃具有除肉疣、消腫、殺黏蟲之功效，巴豆具有消腫、解毒、下瀉之功效，由它們組成的協(xié)日嘎三味散具有顯著抗炎、抗病毒的作用，LP是一種慢性炎癥性疾病，病毒感染是LP的發(fā)病機(jī)制之一，因此，協(xié)日嘎三味散治療LP療效確切可能與這兩方面的作用密切相關(guān)；但出現(xiàn)腹痛、腹瀉胃腸道反應(yīng)與巴豆有關(guān)，停藥后癥狀可消退.

雷公藤總甙經(jīng)現(xiàn)代藥理研究證明治療LP療效確切，但對(duì)機(jī)體的多個(gè)系統(tǒng)可產(chǎn)生不良反應(yīng)，使其在臨床中的應(yīng)用受到一定的限制［18］.

本研究中，組內(nèi)比較，治療4周、6周與治療0周比較，治療6周與治療4周比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間比較，治療4周及治療6周總有效率及評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明協(xié)日嘎三味散和雷公藤總甙治療LP具有同效性，且起效較快.治療組中7例及對(duì)照組中6例患者伴口腔黏膜損害，治療6周后黏膜損害均明顯好轉(zhuǎn)，提示協(xié)日嘎三味散和雷公藤總甙對(duì)OLP均有療效.用藥期間治療組不良反應(yīng)發(fā)生率較低.綜上所述，協(xié)日嘎三味散治療LP療效確切，值得臨床推廣應(yīng)用.