培美曲塞致皮膚色素沉著與肺腺癌化療療效關(guān)系的研究*

張琰 陶潔 王瑩

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是世界范圍內(nèi)死亡率最高的惡性腫瘤［1］，近年來，其發(fā)病率呈增長趨勢。NSCLC的主要病理類型包括非鱗狀細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌，其中肺腺癌是所有NSCLC類型中最常見病理類型［2］。由于分子靶向藥物及免疫治療藥物的出現(xiàn)，進(jìn)展期肺腺癌患者的生存得以延長［3］，培美曲塞是一種多靶點(diǎn)的抗代謝藥物，對于進(jìn)展期肺腺癌患者，培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物是目前推薦的治療方案［4］，其毒性反應(yīng)更低。但個體對化療的反應(yīng)存在明顯差異，在既往的臨床工作中，本研究組在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)使用培美曲塞藥物治療后出現(xiàn)皮膚色素沉著的患者似乎有著更好的臨床緩解率，因此本研究對接受培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療的晚期肺腺癌患者的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2016 年1 月至2018年12月收治的117例經(jīng)組織病理證實(shí)為肺腺癌的患者，均行EGFR基因檢測證實(shí)為野生型。組織學(xué)分型、分級使用世界衛(wèi)生組織（WHO）2015 版肺癌組織學(xué)分類，TNM分期采用國際肺癌研究學(xué)會（IASLC）第7版肺癌分期系統(tǒng)。117例患者中男性62例，女性55例；年齡37～71歲，平均年齡（58.49±6.88）歲；病理類型均為腺癌；分期為ⅢB～Ⅳ期，ⅢB期61例，Ⅳ期56 例；高中分化59 例，低分化58 例；有吸煙史42 例，無吸煙史75例。所有患者的診療方案均經(jīng)本院多學(xué)科討論及科內(nèi)討論后制定。

1.2 方法

1.2.1 治療方法及療效評價 患者均采用培美曲塞500 mg/m2，d1，ivgtt。在首次治療時至少在給藥前5～7 天給予口服葉酸片400 μg，1 天1 次，并持續(xù)給藥至培美曲塞停藥后3 周；首次給藥前1 周內(nèi)給予維生素B12 1 000 μg，肌肉注射，之后每3個周期給藥1次。在用藥前天、當(dāng)天及后次日需口服地塞米松片4 mg，1天2次。卡鉑注射液按照AUC=5計(jì)算，于第1天靜脈滴注，每21天為1個周期，每2個周期復(fù)查CT進(jìn)行療效評價。所有患者完成4～6個周期治療。療效評價按照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1 版進(jìn)行，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^有效率（objective response rate，ORR）為CR和PR患者占所有患者的比例。無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）為腫瘤患者從接受化療開始至疾病進(jìn)展或者任何原因死亡的時間。

1.2.2 皮膚色素評價 皮膚色素沉著定義為由于過多黑色素沉積，導(dǎo)致皮膚變黑。評判標(biāo)準(zhǔn)參照不良事件的通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0 版進(jìn)行分級，均由研究者進(jìn)行判斷。CTCAE中關(guān)于色素沉著的判斷分為1 級和2 級：1 級為色素沉著＜10%體表面積，未對患者產(chǎn)生心理影響；2級為色素沉著＞10%體表面積，存在心理影響［5］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，PFS 比較使用Kaplan-Meier 法。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 培美曲塞所致皮膚色素沉著與晚期肺腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系

本研究中，皮膚色素沉著皮膚色素沉著發(fā)生率為43.6%（51/117），不同年齡、性別、腫瘤分期、分化程度及吸煙情況患者的皮膚色素沉著發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 皮膚色素沉著的發(fā)生與晚期肺腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系

2.2 皮膚色素沉著與培美曲塞化療療效的關(guān)系

所有患者一線均選用培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案，出現(xiàn)皮膚色素沉著的患者與未出現(xiàn)皮膚色素沉著的患者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（47.1%vs. 24.2%，P＜0.05，表2）；出現(xiàn)皮膚色素沉著的患者PFS 較未出現(xiàn)皮膚色素沉著的患者顯著延長（6.2個月vs.4.1個月，P＜0.05，圖1）。

表2 皮膚色素沉著的發(fā)生與晚期肺腺癌患者一線化療療效的關(guān)系

圖1 皮膚色素沉著的發(fā)生與患者PFS的關(guān)系

3 討論

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤，既往的治療手段比較單一，手術(shù)、化療及放療為其主要的治療手段。近年來，隨著靶向藥物、免疫治療的問世，肺癌患者5 年生存率較前有著明顯延長。培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物為目前非鱗狀細(xì)胞肺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

培美曲塞是一種多靶點(diǎn)的抗葉酸制劑，主要通過干擾細(xì)胞內(nèi)葉酸的代謝對腫瘤細(xì)胞的復(fù)制產(chǎn)生抑制作用，較既往其他藥物聯(lián)合鉑類方案有著更低的不良反應(yīng)發(fā)生率［6］。目前關(guān)于細(xì)胞毒藥物導(dǎo)致皮膚色素沉著的可能機(jī)制包括：1）對黑色素細(xì)胞的直接毒性刺激黑色素合成；2）對腎上腺的毒性使促腎上腺激素和促黑素細(xì)胞激素分泌過多；3）酪氨酸激酶抑制劑缺乏；4）藥物-黑素復(fù)合物的形成；5）對角蛋白細(xì)胞的毒性導(dǎo)致炎癥后色素沉著等［7］。培美曲塞所致的皮膚色素沉著鮮見報道，目前尚未闡明該藥物引起色素沉著的機(jī)制。有報道認(rèn)為培美曲塞引起的色素沉著與一般的皮膚新陳代謝及內(nèi)環(huán)境紊亂所致的色素沉著機(jī)制不同［8］，可能是一種獨(dú)特的選擇性色素調(diào)節(jié)紊亂的表現(xiàn)形式。在本研究中，患者由于使用培美曲塞而出現(xiàn)色素沉著，具體的機(jī)制目前尚不明確，可能是由于培美曲塞導(dǎo)致體內(nèi)的黑素細(xì)胞數(shù)量升高，也可能因?yàn)榕嗝狼苯哟碳け砥ず谒丶?xì)胞的形成所致。在既往的臨床工作中，筆者發(fā)現(xiàn)使用培美曲塞后出現(xiàn)色素沉著的患者有著更好的臨床緩解率，但翻閱文獻(xiàn)并未有報道此不良反應(yīng)與化療療效之間的關(guān)系，可能是由于皮膚色素沉著對患者來說主要影響外形美觀，并不會造成過多的不適，易被忽視。

本研究對一線使用培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案進(jìn)行化療的117例晚期肺腺癌患者進(jìn)行觀察，出現(xiàn)皮膚色素沉著51例，發(fā)生率為43.6%。皮膚色素沉著的主要部位為面部及手足。通常在治療的第1 周期結(jié)束后即可觀察到該不良反應(yīng)，隨著治療的結(jié)束后的2～3個月，癥狀逐漸減輕或者消失。皮膚色素沉著的發(fā)生率與晚期肺腺癌患者年齡、性別、分期、腫瘤分化程度及吸煙史無關(guān)。發(fā)生皮膚色素沉著的患者化療有效率為47.1%（24/51），高于未出現(xiàn)皮膚色素沉著患者的有效率（24.2%，16/66）；出現(xiàn)皮膚色素沉著患者的PFS 為6.2 個月，優(yōu)于未出現(xiàn)皮膚色素沉著患者（4.1個月）。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)培美曲塞所導(dǎo)致皮膚色素沉著的患者其化療的有效率及PFS 均優(yōu)于未出現(xiàn)皮膚色素沉著的患者，皮膚色素沉著有望成為培美曲塞治療晚期肺腺癌的療效預(yù)測指標(biāo)。在日常的診療過程中需要重視對皮膚色素沉著的觀察，對于存在皮膚色素沉著的患者，應(yīng)叮囑注意平時的皮膚清潔，避免摩擦，注意防曬及熱水燙洗。但由于本研究病例數(shù)較少且為回顧性的研究，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并開展前瞻性研究，針對色素沉著的發(fā)生機(jī)制及與化療藥物的療效開展更深入的研究，探究兩者的關(guān)系。