抗PD-1/PD-L1單抗藥物致甲狀腺不良反應(yīng)的研究進展*

萬寶玉， 鄧鵬裔， 王 朋， 田金玲， 胡 濤， 嚴(yán) 凱， 代文莉

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌市中心人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，宜昌市核醫(yī)學(xué)分子影像重點實驗室，宜昌 443003

PD-1是程序性細(xì)胞死亡受體1，也稱CD279(分化簇279)，是重要的免疫抑制分子，表達于多種免疫細(xì)胞，如：單核細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞[1-2]。PD-L1是PD-1的配體，PD-L1在T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞上廣泛表達[1]。在病理情況下，腫瘤抗原刺激免疫細(xì)胞表達PD-1，腫瘤細(xì)胞上的PD-L1與免疫細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，抑制免疫系統(tǒng)(主要是T細(xì)胞)的功能，機體的抗腫瘤免疫功能減弱，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的發(fā)生，促進腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤進展[3]。多項研究表明：PD-L1在腫瘤細(xì)胞中的表達情況與腫瘤的分期、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、浸潤及預(yù)后相關(guān)，PD-L1在腫瘤細(xì)胞上表達水平越高，預(yù)后越差[4-5]。抗PD-1/PD-L1單抗藥物可阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞的功能，導(dǎo)致免疫應(yīng)答上調(diào)，達到抗腫瘤的目的[6]。截止目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的抗PD-1/PD-L1單抗藥物共有6種[7]，見表1。這些藥物在多種腫瘤上取得了顯著的療效，與此同時，抗PD-1/PD-L1單抗藥物會給全身器官帶來不同程度的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)，常見于皮膚、肝臟、肺、胃腸道、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腎臟、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等。與其他irAEs不同，內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂往往是不可逆轉(zhuǎn)的，需要終生服用藥物，甚至?xí)?dǎo)致死亡。甲狀腺是最常受PD-1/PD-L1單抗藥物治療影響的內(nèi)分泌器官[8]，甲狀腺不良反應(yīng)包括：甲狀腺炎、甲減、甲亢。本文主要就抗PD-1/PD-L1單抗藥物帶來的甲狀腺不良反應(yīng)的發(fā)生率、發(fā)生機制、處理措施及預(yù)后作一綜述。

表1 FDA批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1單抗藥物[7]Table 1 PD-1/PD-L1 inhibitors approved by FDA[7]

1 甲狀腺不良反應(yīng)的臨床特點

1.1 甲狀腺不良反應(yīng)的發(fā)生率

抗PD-1/PD-L1單抗藥物具有較高的甲狀腺不良反應(yīng)發(fā)生率，甲狀腺功能減退是最常見的事件，PD-L1單抗引起的甲狀腺不良反應(yīng)的發(fā)生率較PD-1單抗少[9]。一項Meta分析總結(jié)了各種藥物導(dǎo)致甲狀腺不良反應(yīng)的平均發(fā)生率，見表2。該項Meta分析總結(jié)出：PD-1/PD-L1單抗藥物聯(lián)合治療導(dǎo)致甲狀腺不良反應(yīng)發(fā)生率更高，甲狀腺功能減退平均發(fā)生率為10%～16.4%，甲狀腺功能亢進平均發(fā)生率為9%～10.4%[10]。另一項Meta分析也得出相同的結(jié)論，PD-1單抗致甲亢的風(fēng)險比PD-L1單抗更大，并且Pembrolizumab比Nivolumab更易導(dǎo)致甲亢(發(fā)生率分別為3.8%和2.5%)；在免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者中，甲狀腺不良反應(yīng)發(fā)生率較單藥治療高[11]。各種藥物應(yīng)用于不同腫瘤導(dǎo)致甲狀腺不良反應(yīng)的發(fā)生率及患者的預(yù)后有較大差異[12-31]，見表3。各種甲狀腺不良反應(yīng)發(fā)生率最高情況和最低情況見表4。

表4 各種甲狀腺不良反應(yīng)的發(fā)生情況Table 4 The occurrence of various thyroid adverse events

表3 各種藥物在治療不同腫瘤中引起甲狀腺不良反應(yīng)的特征Table 3 Characteristics of thyroid adverse events induced by various drugs in different tumors

表2 各種藥物致甲狀腺不良反應(yīng)的平均發(fā)生率[10]Table 2 The average incidence of thyroid adverse events induced by PD-1/PD-L1 inhibitors[10]

1.2 甲狀腺不良反應(yīng)的發(fā)生機制

抗PD-1/PD-L1單抗藥物引起甲狀腺不良反應(yīng)的機制有待進一步研究，甲亢、甲減是原發(fā)于抗PD-1/PD-L1單抗藥物還是繼發(fā)于甲狀腺炎尚不明確。一項單中心回顧性隊列研究表明：甲狀腺不良反應(yīng)發(fā)生率可能與T細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞的數(shù)量和功能呈正相關(guān)。這項研究分析了93例晚期癌癥患者，這些患者至少接受過一次Pembrolizumab治療。研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)甲狀腺不良反應(yīng)的患者外周血中T細(xì)胞、CD56+、CD16+自然殺傷細(xì)胞增多，中間型CD14+、CD16+單核細(xì)胞表面表達的HLA-DR升高，產(chǎn)生過強的免疫反應(yīng)[32]。由于PD-1/PD-L1單抗藥物刺激機體恢復(fù)以前被抑制的免疫細(xì)胞，產(chǎn)生過強的免疫應(yīng)答[6，32]，而正常甲狀腺組織也表達PD-L1和PD-L2[33]，過強的免疫系統(tǒng)攻擊正常的甲狀腺組織，導(dǎo)致甲狀腺濾泡破壞而出現(xiàn)甲狀腺炎癥狀，血液中的甲狀腺激素先增多后減少，先出現(xiàn)短暫的甲亢，隨后出現(xiàn)持續(xù)的甲減[34]，但目前尚不能區(qū)分三種甲狀腺不良反應(yīng)是獨立發(fā)生的，還是連續(xù)發(fā)生的。

1.3 甲狀腺不良反應(yīng)的危險因素

基線甲狀腺功能障礙的患者較基線甲狀腺功能正常的患者發(fā)生甲狀腺不良反應(yīng)的可能性大，若患者在PD-1單抗治療前患有甲狀腺慢性炎癥，特別是橋本甲狀腺炎，會導(dǎo)致濾泡上皮細(xì)胞的PD-L1高表達，使PD-1/PD-L1單抗藥物治療后更易發(fā)生甲狀腺不良反應(yīng)[6]。Cortellini等[35]認(rèn)為較高的體重指數(shù)(BMI)也是甲狀腺不良事件的危險因素，較BMI正常的患者更易發(fā)生irAEs。

1.4 甲狀腺不良反應(yīng)的臨床癥狀及分級

甲狀腺不良反應(yīng)的臨床癥狀通常是非特異性的。甲狀腺炎可出現(xiàn)咽喉痛、心動過速、心悸，最初表現(xiàn)為甲狀腺機能亢進，隨著甲狀腺激素儲備的減少，出現(xiàn)一段時期的甲狀腺功能正常，隨后出現(xiàn)甲狀腺功能減退[36]。甲亢發(fā)生率明顯低于甲減[11]，甲亢主要以代謝率增高和交感神經(jīng)興奮性增強為主；甲減的癥狀主要以代謝率減低和交感神經(jīng)興奮性下降為主，重癥甲減患者可發(fā)生罕見的黏液性水腫昏迷[37]、肌炎[38]等。

甲狀腺不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度按照美國國家癌癥研究所《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》V5.0(Common terminology criteria for adverse events V5.0，CTCAE V5.0)進行分級，Ⅰ級：無癥狀，僅為臨床或診斷所見，無需治療；Ⅱ級：有癥狀，需要甲狀腺抑制治療(甲狀腺功能亢進癥)或甲狀腺激素替代治療(甲狀腺功能減退)，借助于工具的日常生活活動受限；Ⅲ級：嚴(yán)重，自理性日常生活活動受限，需要住院治療；Ⅳ級：危及生命，需要緊急治療?？筆D-1和PD-L1單抗誘發(fā)的甲狀腺不良事件大多數(shù)為Ⅰ級或Ⅱ級，而Ⅲ級和Ⅳ級的病例少見[39]，Ⅴ級病例更少見。

2 甲狀腺不良反應(yīng)的管理

2.1 甲狀腺不良反應(yīng)的監(jiān)測

發(fā)生甲狀腺不良反應(yīng)的時間范圍非常大，從治療開始后1 d到3個月不等，甚至在停止治療后也會出現(xiàn)[36]，Byun等[9]建議無甲狀腺不良反應(yīng)癥狀的患者從開始治療及治療結(jié)束后都應(yīng)定期復(fù)查甲狀腺功能。出現(xiàn)癥狀的患者輔助檢查包括：甲狀腺功能、放射性核素甲狀腺顯像、甲狀腺超聲檢查、甲狀腺自身抗體(甲狀腺過氧化物酶抗體TPOAb、甲狀腺球蛋白抗體TgAb、促甲狀腺受體抗體TRAb)[36]。甲狀腺不良反應(yīng)的發(fā)生可致血液中TPOAb、TgAb的濃度升高，TPOAb、TgAb的濃度可監(jiān)測是否出現(xiàn)了甲狀腺不良反應(yīng)及預(yù)測甲狀腺不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度[40-41]。Osorio等[41]研究發(fā)現(xiàn)：PD-1單抗治療后出現(xiàn)甲狀腺功能障礙的大多數(shù)患者存在抗甲狀腺抗體(P<0.01)。TRAb的濃度及放射性核素甲狀腺顯像可用于區(qū)分Graves病和甲狀腺炎，TRAb濃度升高或放射性核素攝取增加考慮Graves病，而攝取降低則考慮甲狀腺炎。

2.2 甲狀腺不良反應(yīng)的處理

甲狀腺不良反應(yīng)分級不同，處理方式亦不同，①輕度不良反應(yīng)(Ⅰ級)：繼續(xù)使用免疫抑制劑，無癥狀無需用藥，密切隨訪并監(jiān)測甲狀腺功能，4～6周為宜；②中等不良反應(yīng)(Ⅱ級)：暫不停免疫抑制劑治療，有明顯癥狀時口服左旋甲狀腺素(甲減)或抗甲狀腺藥物(甲亢)，可能需要口服或靜脈注射類固醇；③嚴(yán)重/危及生命的不良反應(yīng)(Ⅲ～Ⅴ級)：停止免疫抑制劑治療，需要緊急靜脈使用高劑量的類固醇，早期轉(zhuǎn)診到內(nèi)分泌科治療[7，42]。另有文獻表明：由甲狀腺炎引起的甲亢持續(xù)時間通常很短，不需要額外的治療(抗甲狀腺藥物：甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶)[10]。

3 甲狀腺不良反應(yīng)與總體預(yù)后的相關(guān)性

PD-1/PD-L1單抗治療后出現(xiàn)甲狀腺不良反應(yīng)患者總體預(yù)后(包括：PFS、OS、ORR、死亡率)要好于未出現(xiàn)不良反應(yīng)患者的總體預(yù)后，并且出現(xiàn)低級別甲狀腺不良反應(yīng)患者的總體預(yù)后要好于出現(xiàn)高級別甲狀腺不良反應(yīng)的患者[40，43-46]。Sato等[44]開展了一項前瞻性、觀察性隊列研究，納入了38例晚期NSCLC患者并接受Nivolumab治療，結(jié)果顯示：出現(xiàn)不良反應(yīng)患者的ORR明顯高于沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者(P<0.01)，PFS也高于沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)患者。Kotwal等[40]的研究發(fā)現(xiàn)：發(fā)生甲狀腺irAEs的患者總體生存時間更長(P=0.027)，并且死亡率更低(P=0.034)。一項Meta分析納入了30項研究，包含接受免疫抑制劑治療的4971名患者，治療后發(fā)生irAEs的患者的OS和PFS優(yōu)于未發(fā)生irAEs的患者(P<0.01)，內(nèi)分泌性irAEs、低級別irAEs的發(fā)生與良好的OS、PFS顯著相關(guān)[46]。

4 結(jié)語

PD-1/PD-L1單抗在腫瘤中的應(yīng)用越來越廣泛，其導(dǎo)致的甲狀腺不良反應(yīng)也時常發(fā)生，甲狀腺不良反應(yīng)的發(fā)生機制尚未完全闡明，但已有文獻顯示：出現(xiàn)低級別的甲狀腺不良反應(yīng)者較高級別甲狀腺不良反應(yīng)者總體預(yù)后更好。臨床工作中，早期識別甲狀腺不良反應(yīng)的癥狀和體征，對高級別甲狀腺不良反應(yīng)迅速進行干預(yù)，并預(yù)防低級別甲狀腺不良反應(yīng)發(fā)展為高級別甲狀腺不良反應(yīng)，可能會更好地改善患者的預(yù)后。