氨氯地平貝那普利聯(lián)合通脈養(yǎng)心丸治療高血壓合并冠心病的臨床研究

徐光，郭美麟，陳洪艷，史慶元

動脈粥樣硬化病變是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┌l(fā)生和發(fā)展的病理基礎(chǔ)，而高血壓是冠狀動脈粥樣硬化病變的獨立危險因素，臨床上高血壓合并冠心病極為常見。主要發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、代謝紊亂、交感神經(jīng)異常激活、動脈粥樣斑塊形成等因素有關(guān)[1]，因此，針對上述發(fā)病機(jī)制進(jìn)行臨床干預(yù)在高血壓及冠心病防治過程的影響不可小覷。盡管近年來高血壓、冠心病的診治取得了長足進(jìn)展，但仍存在不足，單純給予西藥治療療效欠佳，且長期應(yīng)用會產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，從而影響了患者治療的依從性、持續(xù)性及控制率。諸多研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療高血壓合并冠心病取得了很好的療效[2]。本文是對應(yīng)用氨氯地平貝那普利片（Ⅱ）聯(lián)合通脈養(yǎng)心丸治療高血壓合并冠心病患者臨床效果探究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月~2019年12月于撫順市中醫(yī)院心內(nèi)科收治的94例高血壓合并冠心病患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《中國高血壓防治指南》[3]確診為原發(fā)性高血壓；②根據(jù)2013年《歐洲心臟病學(xué)會穩(wěn)定型冠狀動脈疾病診療指南》[4]確診為穩(wěn)定型冠心??；③參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]2002版中醫(yī)辯證為氣陰兩虛證患者。主癥：胸痛、胸悶；次癥：眩暈、心悸、氣短、失眠；舌脈象：舌淡或稍紅、少苔，脈沉細(xì)或結(jié)。具備以上主癥，次癥2項或以上，結(jié)合舌脈即可診斷。④接受常規(guī)冠心病治療，使用阿托伐他汀+阿司匹林；⑤入組前病情穩(wěn)定；⑥患者已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②嚴(yán)重肝腎疾病患者；③惡性腫瘤者及精神疾病疾病患者；④紐約心臟協(xié)會（NYHA）分級Ⅲ~Ⅳ級患者；⑤免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病患者；⑥藥物過敏患者等。將患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組47例。觀察組患者中男性25例，女性22例；年齡45~78歲，平均年齡（53.67±5.32）歲；高血壓病病程（6.12±0.75）年；冠心病程（3.73±0.59）年。對照組患者中男性26例，女性21例；年齡44~78歲，平均年齡（53.98±6.43）歲；高血壓病程（6.70±0.76）年；冠心病病程（3.72±0.64）年。兩組患者病程、性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 方法 兩組患者均采取一般生活方式干預(yù)，低鹽低脂飲食，適量運(yùn)動，戒煙限酒。對照組給予氨氯地平貝那普利片（Ⅱ）15 mg/片（生產(chǎn)廠家：成都地奧制藥集團(tuán)有限公司；規(guī)格：15 mg/片，包含氨氯地平5 mg，鹽酸貝那普利10 mg；國藥準(zhǔn)字 H20090309），一日一片，晨服。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用通脈養(yǎng)心丸（天津中新藥業(yè)股份有限公司樂仁堂制藥廠；規(guī)格為每10丸重1 g；國藥準(zhǔn)字Z12020589）40丸/次，2/d，口服。兩組患者均服藥3個療程（4周為1療程）。所有患者均簽署知情同意書。

1.3 療效觀察及評定

1.3.1 觀察指標(biāo) ①血壓：采用德國IEM公司MOBIL動態(tài)血壓儀對患者治療前后的血壓和心率進(jìn)行監(jiān)測，統(tǒng)計收縮壓、舒張壓和心率的情況，并予以比較和分析。②觀察兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能，分別在治療前后抽取5 ml空腹肘靜脈血，3000 r/min，離心15 min后于-50℃低溫箱中待測，使用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血管內(nèi)皮素-l（ET-l）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），由美國ADI公司提供試劑盒；采用硝酸還原法檢測一氧化氮（NO）水平。③心功能：治療前、后使用彩色多普勒超聲儀LOGIQ E9型超聲心動圖儀檢測左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）的變化，評估心功能。④中醫(yī)證候觀察患者胸痛、眩暈、心悸、胸悶、汗出等中醫(yī)臨床癥狀改善情況，每周記錄一次。⑤不良反應(yīng) 觀察患者治療前后不良反應(yīng)并記觀察指標(biāo)。

1.3.2 療效評定 動態(tài)血壓的正常值：24 h平均血壓＜130/80 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），白天血壓均值＜135/85 mmHg，夜間血壓均值＜120/70 mmHg。參照衛(wèi)生部制訂的《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中高血壓病治療標(biāo)準(zhǔn)。顯效：舒張壓（DBP）下降不少于10 mmHg并降至正常范圍，或DBP下降不少于20 mmHg；有效：收縮壓（SBP）下降＞30 mmHg，DBP下降＜10 mmHg，但已降至正常范圍，或舒張壓下降介于10~19 mmHg之間；無效：血壓下降未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，或DBP下降不少于10 mmHg。臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：心功能指標(biāo)、血管內(nèi)皮及炎性因子指標(biāo)均基本恢復(fù)正常，證候積分減少≥70%；有效：心功能指標(biāo)、血管內(nèi)皮及炎性因子指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)者，證候積分減少≥30% ；無效：心功能指標(biāo)、血管內(nèi)皮及炎性因子指標(biāo)無明顯改善，證候積分減少＜30%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后心率、血壓水平比較 治療前，兩組患者心率、血壓水平組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的收縮壓、舒張壓及平均心率均低于治療前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）,且觀察組的平均心率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表1。

2.2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)及炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者靜脈血清ET-l、NO、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者靜脈血清ET-1、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，靜脈血清NO水平均高于治療前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者靜脈血清ET-1、IL-6、TNF-α水平明顯低于對照組，靜脈血清NO水平明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表2。

2.3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者心功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者LVEF較治療前明顯升高，LVEDD、LVESD較治療前明顯降低，6 min步行距離較治療前明顯延長（P＜0.05），且觀察組LVEF明顯高于對照組，LVEDD、LVESD明顯低于對照組，6 min步行距離明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），表3。

2.4 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候比較 治療前，兩組患者中醫(yī)證候例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者中醫(yī)證候例數(shù)較治療前均有減少，且治療后觀察組減少例數(shù)更顯著于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表4。

2.5 不良反應(yīng) 對照組中發(fā)生咳嗽、踝部水腫各1例；觀察組僅發(fā)生惡心1例；但均能耐受并完成治療，94例患者治療前后肝腎功能均未見異常。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.25%和2.12%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者治療前后血壓水平及平均心率對比（±s，n=80）

表1 兩組患者治療前后血壓水平及平均心率對比（±s，n=80）

注：與治療前比較，a P＜0.05；與對照組比較，b P＜0.05

組別 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg） 平均心率（次/min）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 159.7±24.5 126.5±12.9a 98.9±8.2 81.6±4.5a 92.21±5.35 81.23±4.19a觀察組 159.4±23.7 125.6±13.3a 98.6±8.5 81.2±4.3a 92.18±5.27 70.41±4.26ab t值 0.704 0.208 0.213 0.407 0.653 0.416 P值 0.491 0.000 0.439 0.000 0.514 0.000

表2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮指標(biāo)及炎癥因子水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮指標(biāo)及炎癥因子水平比較（±s）

注：ET-l：血管內(nèi)皮素-l；NO：一氧化氮；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；與治療前比較，a P＜0.05；與對照組比較，b P＜0.05

組別 時間 ET-1（ng/L） NO（μmol/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）對照組 治療前 83.26±10.75 48.01±4.39 27.90±4.38 15.62±4.56治療后 65.02±5.16a 57.96±4.35a 19.06±2.76a 9.27±2.17a觀察組 治療前 83.39±11.82 47.98±5.02 27.85±4.36 15.53±4.42治療后 58.41±6.53ab 68.32±5.97ab 13.98±2.94ab 6.39±1.76ab

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)對比（±s）

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)對比（±s）

注 ：LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVESD：左室收縮末期內(nèi)徑；LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑；與治療前比較，a P＜0.05 ；與對照組比較，b P＜0.05

組別 LVEF（%） LVESD（mm） LVEDD（mm） 6 min步行距離（m）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45.16±5.95 54.22±6.11a 47.91±3.98 40.37±3.59a 59.69±4.31 52.88±4.32a 346.12±29.03 449.87±28.96a觀察組 44.91±5.86 60.03±5.12ab 47.98±3.67 34.81±3.70ab 60.08±5.33 47.04±4.36ab 344.25±28.78 513.79±38.67ab t值 0.405 5.682 0.092 8.875 0.230 5.372 0.424 6.897 P值 0.619 0.000 0.936 0.000 0.824 0.000 0.679 0.000

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候改善情況比較（n，%）

3 討論

高血壓和冠心病是威脅我國居民健康與生命的主要疾病，是我國居民最主要的死亡因素[3]。高血壓患者合并冠心病將顯著降低患者的生存質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。因此，只有對高血壓合并冠心病患者進(jìn)行早期有效預(yù)防和治療，才能更好地控制病情進(jìn)展改善預(yù)后。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于高血壓病程較長且合并冠心病的患者，單純應(yīng)用一種降壓藥有時很難使血壓下降及維持在理想水平，常需2種或以上藥物聯(lián)用，利用藥物協(xié)同作用增加療效，抵消不良反應(yīng)，采用中西醫(yī)結(jié)合的方式治療高血壓合并冠心病是一個新的思路，對靶器官有綜合保護(hù)作用[6]。本文通過回顧性分析高血壓合并冠心病患者的臨床資料，探討其可能的影響因素，為有效預(yù)防或延緩高血壓并冠心病患者疾病發(fā)展。

氨氯地平貝那普利片（Ⅱ）是鈣拮抗劑加血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑的單片復(fù)方制劑，是中國高血壓預(yù)防和治療指南中推薦的聯(lián)合用藥方式之一。其氨氯地平能直接作用在血管平滑肌，使外周血管的壓力和阻力降低，是目前半衰期最長鈣離子拮抗劑類藥物，可達(dá)持續(xù)平穩(wěn)控制血壓作用。對冠狀動脈痙攣狀態(tài)具有較好的緩解作用，使心肌氧消耗降低，心肌灌注增加，使心功能得到改善[7]。但是單獨使用降壓效果欠佳，需要與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。貝那普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，抑制血管緊張素由Ⅰ轉(zhuǎn)換為Ⅱ，抑制緩激肽降解作用，促進(jìn)血管擴(kuò)張，改善心室和血管重塑、而達(dá)到降壓作用。同時減少醛固酮的分泌量，降低水鈉潴留發(fā)生率，減少心輸血量，不僅能有效降低血壓，還能降低尿蛋白，進(jìn)而阻滯和延緩腎病的發(fā)展[8]。貝那普利最常見的不良反應(yīng)是咳嗽，主要是貝那普利增加毛細(xì)血管阻力，可引起肺部水腫，從而引發(fā)咳嗽反應(yīng)；氨氯地平能夠擴(kuò)張肺靜脈和動脈，降低肺水腫發(fā)生，從而減少咳嗽現(xiàn)象。鈣拮抗劑使毛細(xì)血管阻力增加，導(dǎo)致踝部水腫，而貝那普利可同時擴(kuò)張動脈和靜脈，減少鈣拮抗劑所致水腫問題。兩種藥物在控制血壓方面的作用機(jī)制可以協(xié)同互補(bǔ)，提高血壓控制達(dá)標(biāo)率，綜合療效也更理想。為簡化治療，直接服用氨氯地平貝那普利片（Ⅱ）單片復(fù)方制劑，更有利于提高治療依從性。與單藥治療或傳統(tǒng)的階梯治療、序貫治療等相比，單片復(fù)方制劑[9]，可更有效地控制血壓，并獲國內(nèi)外高血壓指南的肯定和建議。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，高血壓合并冠心病在中醫(yī)學(xué)屬“眩暈”、“心悸”、“胸痹”等范疇，是較為頑固的心系疾病。病因為心氣虧虛，氣損及陰，日久以氣陰兩虛多見，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心氣衰微水飲停聚、陰陽竭絕或陰陽碎絕之證。通脈養(yǎng)心丸通過結(jié)合寒溫兩派學(xué)術(shù)思想，將炙甘草湯與生脈散加減化裁而來，是經(jīng)典名方與臨床經(jīng)驗的有機(jī)組合[10]。方中甘草、地黃為君藥，具益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)脾益氣，使心氣充足則血有權(quán)主，陰血旺則神明君安；甘草能和中益氣，補(bǔ)虛解毒，調(diào)和諸藥之效也。地黃通血脈，益精填髓，補(bǔ)五臟之氣血不足。麥冬、黨參、五味子合為生脈散，可益氣生津、斂汗養(yǎng)陰之效，可調(diào)氣陰兩虛證。配以制何首烏共為臣藥，補(bǔ)肝益腎，滋陰益氣，使氣有所依，神有所屬，助君藥以統(tǒng)血脈；阿膠、龜甲、雞血藤為佐，育腎填精，通脈止痛，使水火既濟(jì)，心腎通融；桂枝、大棗為使，溫通經(jīng)脈、調(diào)和諸藥。總之，通脈養(yǎng)心丸益氣養(yǎng)陰為主，強(qiáng)調(diào)氣為血帥，血為氣母的氣血調(diào)和作用。既重視氣血陰陽平衡，亦重視心、脾、腎的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，在心血管疾病的防治中發(fā)揮重要的作用。

現(xiàn)代藥理研究證明，通脈養(yǎng)心丸具有活血祛瘀止痛的功效，其黨參中提取的多酚酸鹽和丹酚酸鹽，能抑制血管平滑肌增殖，保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制血小板的聚集，加速纖維蛋白的溶解，有效清除自由基，抗動脈粥樣硬化作用[11]；并且能增加冠狀動脈的血流量，有效保護(hù)患者的缺血再灌注組織，保護(hù)心肌細(xì)胞，改善心臟功能[12]。方中的地黃其有效成分是地黃多糖能夠?qū)剐募∪毖俟嘧p傷．能抑制鈣離子超載、降低心肌細(xì)胞凋亡率[13]。改善心臟微循環(huán)。方中麥冬、五味子、大棗可對氧化應(yīng)激損傷的內(nèi)皮細(xì)胞及血管發(fā)揮新生的作用，逆轉(zhuǎn)血管破壞進(jìn)程，改善血管內(nèi)皮功能[11]。抑制交感神經(jīng)激活，改善自主神經(jīng)功能，減慢心率及抗心律失常的功效。其有效成分桂枝可明顯清除氧自由基，抑制白細(xì)胞介素水平、進(jìn)而達(dá)到抗炎、抗氧化的目的[14]。近年來臨床應(yīng)用表明，通脈養(yǎng)心丸能夠通過保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制炎性因子、保護(hù)心肌細(xì)胞、改善微循環(huán)，改善自主神經(jīng)功能等方面，對高血壓、冠心病、心律失常、慢性心功能不全等發(fā)揮其獨特療效[15]。

綜上所述，氨氯地平貝那普利片（Ⅱ）聯(lián)合通脈養(yǎng)心丸能從多方面、多角度、多途徑達(dá)到協(xié)同互補(bǔ)治療高血壓合并冠心病，達(dá)到有效延緩疾病進(jìn)程，提高患者生存質(zhì)量，值得臨床探索使用。