基于傾向性評分匹配法評價兩種不同聯(lián)合調(diào)脂方案療效的對比研究

董冉，車賀賓，楊波

血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）發(fā)病的最重要危險因素之一。最新研究顯示，我國已成為近40年間血脂水平增長最快的國家[1]，并成為近30年來心血管死亡率最高的國家[2]，有效管控血脂異常對于降低ASCVD發(fā)病率及致死、致殘率具有重要意義。他汀類藥物是ASCVD患者調(diào)脂治療的基石，在我國，基于國人普遍不耐受高劑量他汀的現(xiàn)實，對于單用中等劑量他汀不能使血脂達(dá)標(biāo)的ASCVD患者，國內(nèi)指南推薦他汀與非他汀類調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用。目前關(guān)于調(diào)脂藥物聯(lián)用的研究多集中于聯(lián)合用藥與他汀單藥治療的療效對比，缺乏不同聯(lián)合調(diào)脂方案之間的對比研究?；诖?，本研究即以回顧性隊列研究為主要設(shè)計，對比目前國內(nèi)應(yīng)用較廣泛的他汀聯(lián)合依折麥布與他汀聯(lián)合普羅布考兩種聯(lián)合調(diào)脂方案，并采用傾向性評分匹配（PSM）法得到均衡性較好的樣本，以期能更好的評價兩種聯(lián)合調(diào)脂方案在真實臨床環(huán)境中對于ASCVD患者的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 回顧性收集2014年1月至2019年12月就診于中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科的ASCVD患者131例，其中男性75例，女性56例，年齡30~87（61.98±11.76）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合ASCVD診斷定義[3]（包括急性冠脈綜合征、心肌梗死、穩(wěn)定型心絞痛、既往接受過冠狀動脈（冠脈）或其他動脈血運重建、缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、動脈粥樣硬化性外周血管疾病，以及經(jīng)影像學(xué)證實的亞臨床動脈粥樣硬化病變）；規(guī)律應(yīng)用任何中等強(qiáng)度他?。ò⑼蟹ニ?0~20 mg/d、瑞舒伐他汀5~10 mg/d、氟伐他汀80 mg/d、匹伐他汀2~4 mg/d、普伐他汀40 mg/d、辛伐他汀20~40 mg/d），同時聯(lián)合使用普羅布考（1 g/d）或依折麥布（10 mg/d）1年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：重要數(shù)據(jù)信息不完整者；雖診斷為ASCVD，但資料中缺乏臨床表現(xiàn)或輔助檢查證據(jù)支持者；服藥依從性差，未能堅持規(guī)律用藥者。根據(jù)聯(lián)合用藥方式，將患者分為他汀-依折麥布組（66例）和他汀-普羅布考組（65例）。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集和傾向性評分匹配 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）和實驗室信息系統(tǒng)（LIS）提取患者性別、年齡、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、慢性病史、合并用藥、檢驗指標(biāo)等。使用SPSS 25.0軟件中的PSM模塊進(jìn)行傾向性匹配分析，匹配因素包括：年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓、糖尿病、β受體阻滯劑、噻嗪類利尿藥、抗血小板藥物、硝酸酯類藥物、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、非HDL-C，根據(jù)傾向評分值，他汀-普羅布考組和他汀-依折麥布組按照1:1比例進(jìn)行最鄰近匹配，匹配容差設(shè)為0.02。

1.2.2 觀察指標(biāo) 觀察聯(lián)合用藥前后兩組患者的TC、TG、LDL-C、非HDL-C水平的變化情況及LDL-C達(dá)標(biāo)率變化；記錄聯(lián)合用藥1年內(nèi)的藥物不良反應(yīng)事件，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）＞3倍正常參考值上限，肌酸激酶（CK）＞5倍正常參考值上限，QTc間期延長及其他惡性心律失常。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗Mann-Whitney U檢驗；同一組內(nèi)治療前后采用配對樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 傾向性評分匹配后兩組患者的基本資料 按上述傾向性評分匹配規(guī)則，最終35對患者成功匹配。匹配前，兩組患者在糖尿病史、TC、TG、LDL-C、非HDL-C方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)1:1匹配后，15個混雜變量在兩組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 血脂水平變化的組內(nèi)比較 治療1年后，他汀-依折麥布組TC、LDL-C、非HDL-C較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01），HDL-C輕度升高，TG輕度降低，但差異較治療前無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；他汀-普羅布考組治療1年后，TC、TG、LDL-C、HDL-C、非HDL-C均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（表2）。

表1 兩組患者傾向性評分匹配前后基線資料比較

2.3 血脂降幅絕對值的組間對比 他汀-依折麥布組LDL-C、非HDL-C下降幅度大于他汀-普羅布考組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），而他汀-普羅布考組TG下降幅度大于較他汀-依折麥布組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.4 LDL-C達(dá)標(biāo)率對比 LDL-C達(dá)標(biāo)按《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[4]定義為：LDL-C＜1.8 mmol/L；LDL-C基線值較高難以降到1.8 mmol/L，至少降低原基礎(chǔ)值的50%；LDL-C基線值在目標(biāo)值以內(nèi)，再降低原基礎(chǔ)值的30%。治療前，兩組患者LDL-C均未達(dá)標(biāo)，治療1年后，他汀-依折麥布組LDL-C達(dá)標(biāo)率為51.4%，他汀-普羅布考組 LDL-C達(dá)標(biāo)率為31.4%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 藥物不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)ALT或AST超過3倍正常參考值上限、CK超過5倍正常參考值上限、QTc間期延長或其他惡性心律失常。

3 討論

ASCVD在全世界及我國均是危害人類健康的首位疾病，以LDL-C為主要靶點的調(diào)脂治療無論在ASCVD的一級預(yù)防還是二級預(yù)防中均居于核心地位。隨著非他汀類調(diào)脂藥物的不斷涌現(xiàn)及IMPROVE-IT、FOURIER、ODYSSEYOUTCOMES等大型臨床試驗結(jié)果的揭示，“膽固醇學(xué)說”得到了越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。研究表明，以任何安全的方式降低LDL-C水平均可使ASCVD患者獲益[5]。因此，對于應(yīng)用常規(guī)或最大耐受劑量他汀無法使LDL-C達(dá)標(biāo)的ASCVD患者，為更有效降低LDL-C水平，提高LDL-C達(dá)標(biāo)率，同時降低不良反應(yīng)發(fā)生率，調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用必然成為趨勢。在聯(lián)合用藥方案選擇方面，依折麥布通過選擇性抑制小腸黏膜的膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白NPC1L1減少外源性膽固醇的吸收，與他汀聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生良好的協(xié)同作用；普羅布考兼有促進(jìn)膽固醇的代謝及強(qiáng)大的抗氧化作用，降低LDL-C水平的同時還能抑制泡沫細(xì)胞的形成，促使已形成的動脈粥樣斑塊消退[6]，是另一種可與他汀聯(lián)合應(yīng)用的理想調(diào)脂藥物。

本研究中，他汀-依折麥布組和他汀-普羅布考組的LDL-C水平均較聯(lián)合用藥前明顯下降，與Cannon、Yamashita等[7,8]研究結(jié)果一致，表明兩種聯(lián)合用藥方案均可有效降低LDL-C水平。在降脂幅度方面，他汀-依折麥布組LDL-C、非HDL-C下降幅度大于他汀-普羅布考組，究其原因，可能說明不同調(diào)脂機(jī)制的協(xié)同效果存在差異：依折麥布可減少膽固醇經(jīng)腸道吸收50%以上，聯(lián)用他汀可同時從抑制合成和抑制吸收兩個途徑降低血清膽固醇水平，并可抑制他汀類藥物造成的外源性膽固醇吸收代償性增加，二者作用良好互補(bǔ)[9,10]；普羅布考的調(diào)脂機(jī)制主要為促進(jìn)膽固醇的代謝及清除，以及調(diào)節(jié)HDL亞型的性質(zhì)和功能，增強(qiáng)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運，從而降低TC及LDL-C水平[6]，與他汀聯(lián)用可從抑制合成和促進(jìn)代謝兩個途徑相互協(xié)同，但根據(jù)本研究的實際觀察結(jié)果，這種協(xié)同作用不如他汀聯(lián)合依折麥布。在LDL-C達(dá)標(biāo)率方面，他汀聯(lián)合依折麥布同樣高于他汀聯(lián)合普羅布考，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)。兩種聯(lián)合用藥方案耐受性均好，本研究所納入病例未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。本研究病例來自我院門診的真實醫(yī)療數(shù)據(jù)，可以反映“真實世界”中兩種聯(lián)合用藥措施的治療效果，結(jié)果具有較好的外推性。本研究采用傾向性評分匹配法均衡組間協(xié)變量，使得非隨機(jī)研究呈現(xiàn)出接近于隨機(jī)對照試驗的效果，減少混雜因素對結(jié)局效應(yīng)估計的干擾。

表2 兩組患者治療前后血脂水平變化情況

表3 兩組患者治療1年后血脂水平下降幅度絕對值對比

本研究具有一定的局限性：為單中心、開放的非隨機(jī)對照試驗；因真實世界患者依從性受較多外部因素影響，長期規(guī)律用藥患者較少，導(dǎo)致最終納入研究的樣本量相對較少；未能將所有混雜因素作為協(xié)變量進(jìn)行匹配。后續(xù)將進(jìn)行多中心、大樣本量的前瞻性研究，為指導(dǎo)臨床用藥提供更有說服力的參考。

綜上所述，他汀聯(lián)合依折麥布或他汀聯(lián)合普羅布考均可有效降低ASCVD患者血脂水平，提高LDL-C達(dá)標(biāo)率，但他汀聯(lián)合依折麥布整體療效優(yōu)于他汀聯(lián)合普羅布考。