血小板相關(guān)參數(shù)和凝血指標(biāo)在肺癌治療中的變化及意義

常瑞霞，可春梅

(鄭州市第六人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

肺癌是一種發(fā)病率、病死率均較高的肺原發(fā)性惡性腫瘤，大部分起源于支氣管黏膜上皮，5年生存率僅20%左右[1-2]。受腫瘤發(fā)生部位、病理類型等因素影響，肺癌臨床表現(xiàn)較復(fù)雜，早期臨床缺乏高效的篩查手段，56%～70%患者確診時已處于局部晚期或轉(zhuǎn)移[3]。目前，臨床針對肺癌的治療以化療為主，雖可在一定程度上抑制病情進(jìn)展，但在化療期間易造成肝臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，加之大部分化療藥物可對骨髓造血功能產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而導(dǎo)致凝血及抗凝血之間動態(tài)平衡造成破壞，加劇凝血功能紊亂程度，影響預(yù)后[4]?；诖?，本研究就我院75例肺癌患者及75例健康體檢者的血小板相關(guān)參數(shù)及凝血指標(biāo)進(jìn)行全面系統(tǒng)檢測，旨在為肺癌的病情監(jiān)測、治療及預(yù)后判斷提供指導(dǎo)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月至2020年5月就診于河南省鄭州市第六人民醫(yī)院的75例肺癌患者作為觀察組，其中男性44例，女性31例；年齡45～66歲，平均(53.54±5.12)歲；非小細(xì)胞肺癌46例(腺癌25例，鱗癌19例，大細(xì)胞肺癌2例)，小細(xì)胞肺癌29例；TNM分期Ⅰ期4例，Ⅱ期17例，Ⅲ期19例，Ⅳ期35例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～70歲者；②經(jīng)胸部X線、CT及腹部B超等影像學(xué)檢查、纖維支氣管鏡及手術(shù)病理診斷為肺癌，且符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[5]中肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③經(jīng)全身骨掃描未見轉(zhuǎn)移、預(yù)計生存時間>6個月者；④自愿簽署治療知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重重要臟器(心、肝、腎等)功能障礙者；②合并風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、血栓性疾病、感染性疾病、慢性阻塞性肺疾病、貧血等疾病患者；③存在胸水、彌漫性肝侵犯、肺癌性淋巴管炎、腹水等病變者；④有出血傾向、精神異常者；⑤入組1個月前存在手術(shù)史及外傷史者；⑥服用影響凝血功能的激素或藥物治療者；⑦妊娠期或哺乳期者。選取同期于我院接受健康體檢的75例健康者作為對照組，其中男性46例，女性29例；年齡42～65歲，平均(52.26±5.63)歲。兩組患者一般資料相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組患者入院后接受GP方案(吉西他濱+順鉑)化療：第1、8天，注射用鹽酸吉西他濱(規(guī)格200 mg/支，國藥準(zhǔn)字H20123345)800～1000 mg/(m2·d)靜脈滴注；第2、3天，順鉑(規(guī)格6 ml∶30 mg，國藥準(zhǔn)字H20040813)60～75 mg/(m2·d)靜脈滴注。

1.3 檢測方法 采集對照組體檢日、觀察組入院后及第1次化療周期結(jié)束后的清晨空腹外周靜脈血5 ml，通過3.8%枸緣酸鈉抗凝，全血∶抗凝劑=9∶1，3000 r/min離心15 min，取上層血漿放置于低溫冰箱內(nèi)-80 ℃保存待測。通過SYS mex公司生產(chǎn)的血細(xì)胞分析儀XN 9000對血小板壓積(PCT)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)、血小板計數(shù)(PLT)進(jìn)行測定，試劑盒(批號：S20060059)由上海血液生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)。通過凝固法檢測凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)，采用免疫比濁法檢測D-二聚體(D-D)，儀器選用SYS mex cs 510全自動凝血分析儀及配套試劑盒(批號：2401390)。所有操作均嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。對觀察組治療前后及對照組血小板相關(guān)指標(biāo)、凝血指標(biāo)進(jìn)行觀察。正常參考值范圍：PCT 0.108%～0.282%；PLT (100～300)×109/L；MPV 7.6～13.2 fl；PDW 9～17 fl；TT 12～14 s；PT 12～14 s；APTT 32～43 s；FIB 2～4.5 g/L；D-D 0～252.00 μg/L。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血小板相關(guān)參數(shù)比較 見表1。觀察組治療前后PDW與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療前PCT、PLT、MPV比對照組高，治療后比治療前降低(均P<0.05)。

表1 兩組患者血小板相關(guān)參數(shù)比較

2.2 兩組患者凝血指標(biāo)比較 見表2。觀察組治療前TT、PT、APTT與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。觀察組治療前FIB、D-D比對照組高(均P<0.05)。觀察組治療后TT、PT、APTT、FIB、D-D均比治療前低(均P<0.05)。

表2 兩組患者凝血指標(biāo)比較

2.3 觀察組患者治療前后不同TNM分期凝血指標(biāo)和血小板相關(guān)參數(shù)比較 見表3、4。治療前，Ⅲ-Ⅳ期患者PT、TT顯著高于Ⅰ-Ⅱ期，而APTT、PLT、PCT、PDW、MPV和D-D則顯著低于Ⅰ-Ⅱ期(均P<0.05)。治療后，TNM各分期患者凝血指標(biāo)、血小板相關(guān)參數(shù)均較治療前同TNM分期患者下降顯著，且Ⅲ-Ⅳ期D-D、PDW低于Ⅰ-Ⅱ期，TT、PCT、PLT高于Ⅰ-Ⅱ期(均P<0.05)。

表3 觀察組患者治療前后不同TNM分期凝血指標(biāo)比較

表4 觀察組患者治療前后不同TNM分期血小板相關(guān)參數(shù)比較

3 討 論

正常機(jī)體內(nèi)凝血因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等共同維持凝血及抗凝間的動態(tài)平衡，可穩(wěn)定血液環(huán)境，但當(dāng)機(jī)體發(fā)生紊亂時可造成機(jī)體受損及血液循環(huán)異常[6]。在諸多復(fù)雜機(jī)制及因素影響下，肺癌患者機(jī)體凝血與抗凝的動態(tài)平衡常遭到破壞，引發(fā)機(jī)體凝血功能異常，不僅增加血栓性疾病發(fā)生率，而且會導(dǎo)致肺癌病情加重或轉(zhuǎn)移[7]?；熕幬锟蓺[瘤細(xì)胞并將其清除，但化療過程中易損傷紅細(xì)胞、白細(xì)胞等正常細(xì)胞，影響患者治療效果及預(yù)后。

臨床研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，30%～60%腫瘤患者會伴有血小板增多現(xiàn)象，血小板不僅參與血栓形成過程，而且可促使腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移等，此外血小板質(zhì)量及數(shù)量可反映凝血功能與骨髓造血功能狀態(tài)。本研究中，觀察組治療前PDW與對照組相比未見統(tǒng)計學(xué)差異，可見血小板呈均一性改變。觀察組治療前PCT、PLT、MPV比對照組高，這與骨髓巨核細(xì)胞反應(yīng)性增加促使體積較大的血小板產(chǎn)生有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后PCT、PLT、MPV比治療前降低，提示化療可進(jìn)一步破壞肺癌患者的凝血-抗凝平衡，加劇血小板活化。分析其原因，大部分化療藥物直接入血不僅會引起骨髓造血抑制，而且會導(dǎo)致血小板破壞及生成障礙，增多活化型血小板[10]。

凝血功能異常主要以血小板活化、途徑激活等為臨床表現(xiàn)。FIB屬于一種凝血因子，在凝血酶作用下可形成纖維蛋白，與腫瘤細(xì)胞、血小板等共同形成微血栓[11]。血漿FIB異常升高表示腫瘤易形成癌栓并轉(zhuǎn)移，機(jī)體處于高凝狀態(tài)且有血栓形成的風(fēng)險。D-D是一種特異性降解產(chǎn)物，主要由纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)后再經(jīng)纖溶酶水解所形成，其水平異常升高表明體內(nèi)可能伴有繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)及血液高凝狀態(tài)[12-13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療前FIB、D-D比對照組高，表明在化療前肺癌患者體內(nèi)已處于血液高凝狀態(tài)，主要表現(xiàn)在FIB、D-D水平的異常升高。分析肺癌凝血功能異常的具體機(jī)制體現(xiàn)在以下幾點：①腫瘤細(xì)胞周圍微環(huán)境內(nèi)的基質(zhì)金屬蛋白酶、生長因子等可導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)[14-17]；②通過某些途徑，腫瘤細(xì)胞可對T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞進(jìn)行激活，進(jìn)而促使大量炎癥遞質(zhì)及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)一步使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)；③腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生凝血因子Ⅳ及癌促凝素組成復(fù)合物，進(jìn)而對下游的凝血因子Ⅹ、Ⅺ產(chǎn)生激活作用，提高血液中纖維蛋白原及其降解物含量[18-21]。觀察組治療后TT、PT、APTT、FIB、D-D均比治療前低，可見化療可進(jìn)一步影響凝血機(jī)制指標(biāo)，加劇凝血功能減退；而且，機(jī)體內(nèi)外源凝血系統(tǒng)均處于激活狀態(tài)，激活相關(guān)凝血因子并形成復(fù)合物可導(dǎo)致纖維蛋白原降解為單體，增加血栓形成的風(fēng)險。因此，在使用化療治療時應(yīng)密切監(jiān)測上述參數(shù)的動態(tài)變化，保持血液循環(huán)的穩(wěn)定。

本研究發(fā)現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ期患者PT、TT高于Ⅰ-Ⅱ期，而PLT、APTT低于Ⅰ-Ⅱ期，提示晚期患者凝血功能障礙異常嚴(yán)重。另外，Ⅲ-Ⅳ期患者治療前D-D高，治療后下降明顯，提示治療后患者凝血功能恢復(fù)。治療前各期患者PLT、PCT均高于對照組，治療后Ⅲ-Ⅳ期患者PLT、PCT也高于Ⅰ-Ⅱ期，但MPV在Ⅲ-Ⅳ期與Ⅰ-Ⅱ期間比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示腫瘤患者血小板改變顯著。

綜上所述，肺癌患者處于血液高凝、血小板活化等病理狀態(tài)，化療會進(jìn)一步加劇凝血功能紊亂，故化療期間密切監(jiān)測上述指標(biāo)變化具有重要意義。