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    RNA藥物時代來臨了嗎

    2021-05-17 17:07:01王立銘
    科學大眾(中學) 2021年3期
    關鍵詞:體細胞蛋白質人體

    王立銘

    單就生命科學而言,剛剛過去的這一年有一個鮮明的主題,那就是新冠肺炎。在20世紀50年代開始的現(xiàn)代生物學革命之后,這是人類第一次遭遇一種突如其來、快速擴散、有巨大危險的全新疾病。全人類的生物科學研究力量被前所未有地動員起來,向著這種疾病,展開了“飽和式救援”。

    你肯定還是會抱怨特效藥來得不夠快,疫苗研發(fā)得不夠及時,對病毒來龍去脈的研究好像也不足以回答所有的困惑。但是,公平地說,這一年當中,伴隨著全世界科學家發(fā)表的近10萬篇學術論文,關于新冠病毒的基礎生物學、關于疾病的救治經驗總結、關于藥物開發(fā)和評估、關于疫苗的開發(fā)和檢驗,人類的進展速度是史無前例的。

    人類開啟RNA物時代

    2020年12月11日,一款治療高血脂的新藥inclisiran在歐洲獲批上市,在美國上市應該也近在眼前。這款藥物最早是由美國阿里拉姆公司設計的,之后諾華制藥幾經輾轉,在2019年獲得了這款藥物的開發(fā)權,并最終在2020年底將其推向市場。

    按說,降血脂藥物本身沒什么值得討論的。大名鼎鼎的他汀類藥物從1980年代開始就扎堆進入市場,讓幾大制藥公司賺得盆滿缽滿,還誕生過立普妥(阿托伐他?。┻@樣歷史銷售額超過1600億美元的冠軍藥物。近幾年,新一代降脂藥物又紛紛問世,主要以大分子抗體藥物為主。

    但是,inclisiran這個藥物仍然值得大書特書。因為它既不是傳統(tǒng)的小分子藥物,也不是一般意義上的大分子藥物,它是一個RNA分子藥物。

    簡單來說,它就是一小段由幾十個堿基連接而成的RNA鏈,經過一些所謂“糖基化”的化學修飾之后做成藥物,直接通過皮下注射進入人體。這些RNA分子進入人體的肝臟細胞以后,能夠尋找堿基序列恰好互補的RNA分子,和它們結合在一起,然后啟動一個名為“RNA干擾”的過程,把這些RNA分子降解破壞掉。

    我們知道,在人體細胞中,所有的蛋白質合成都需要兩個步驟——DNA到RNA的所謂“轉錄”步驟和RNA到蛋白質的所謂“翻譯”步驟。RNA是抄寫DNA的產品,同時也是蛋白質生產的圖紙。要是一個RNA分子被破壞了,它指導生產的那個蛋白質自然也就沒有了。而一個特定的重要蛋白質沒有了,人體細胞的正常工作就會受到影響。這就是這一類藥物治療疾病的原理。

    具體到inclisiran這個藥物,它專門針對一個叫作PCSK9的基因搞破壞。這是因為人們在1990年代發(fā)現(xiàn),有一些人的PCSK9基因天生就不能工作,但這些人不光身體健康,血脂還特別低。這個發(fā)現(xiàn)就啟發(fā)大家開發(fā)一個專門破壞PCSK9蛋白質工作的藥物來降血脂,inclisiran就是這樣。

    不光如此,在經過化學修飾以后,inclisiran的效用還特別長,打一針管半年。這對于需要長期治療的高血脂患者來說,當然是個好消息。

    光說到這,好像這條消息還不夠刺激對吧?別著急。在我看來,inclisiran的上市標志著一個重要的歷史性時刻——RNA藥物的時代到來了。

    傳統(tǒng)的人類藥物主要是各種小分子化學物質,比如阿司匹林、二甲雙胍、布洛芬。它們一般是通過結合人體細胞中某一個或者幾個蛋白質分子,關閉或者開啟它們的工作來起到治療疾病效果。

    在20世紀后半葉,分子生物學的革命為我們帶來了大分子藥物,特別是抗體藥物。這些藥物本質上就是一個龐大的抗體分子,同樣能夠識別和結合人體細胞中的某一個蛋白質并且影響它的功能,從而治療疾病。比如,治療乳腺癌的藥物赫賽?。ㄇ字閱慰梗?、癌癥免疫藥物可瑞達(帕博利珠單抗),都是這樣的藥物。拿這次新冠來說,“人民的希望”瑞德西韋就是小分子藥物,特朗普使用的來自美國再生元公司的雞尾酒藥物是抗體藥物。

    但是,小分子藥物也好、抗體藥物也好,開發(fā)周期都非常長,動輒十幾年甚至幾十年,耗費的資源也是極其驚人的,消耗十幾億美元都不算什么驚人的數(shù)字。因為這些藥物從篩選、設計到生產、人體測試,有大量的技術障礙需要克服,也有大量的未知因素會影響它們的安全性和藥效。往往一個成功藥物背后,有數(shù)以百計的失敗藥物墊底。

    而所有這一切,最底層的原因都是:我們從原理上不知道怎么設計一個小分子或者抗體藥物,使其能夠專一結合我們想要干擾的蛋白質分子。因此,藥物開發(fā)本質上是一個有點玄學和運氣色彩的工作。

    但是,RNA藥物有可能徹底顛覆藥物研發(fā)的整個傳統(tǒng)邏輯。

    RNA藥物的設計思想非常直接:人體里有哪個蛋白質作怪讓人得病,或者有哪個蛋白質只要消滅了就能治病,就針對哪個蛋白質的RNA序列設計一個能和它互補結合的短RNA鏈條,注射到人體,就完事兒了。

    在20世紀的分子生物學革命以來,人類對RNA分子的特性掌握得不說面面俱到,至少也是七七八八了。而且,相比小分子藥物和抗體藥物,RNA分子本身的特性也特別簡單,無非就是4種堿基的排列組合。也就是說,RNA藥物的設計思想和開發(fā)路線,要比之前的藥物開發(fā)簡單太多了,簡直是一種降維打擊。

    打個比方,你就明白這個道理了。傳統(tǒng)汽油車的開發(fā)是有很多玄學和歷史經驗在里頭的,發(fā)動機什么尺寸、什么材料,活塞設計成什么形狀,傳動齒輪怎么組合,都需要反復測試。一家新公司底子薄、積累少,想要超過歐、美、日本的老牌企業(yè)是非常難的。但到了電動車時代,所有經驗都歸零了。因為電動車的動力無非就是電池加上一個電動馬達而已,復雜度大大下降。這也是特斯拉能夠彎道超車成為汽車行業(yè)市值第一的企業(yè)、國內新勢力造車廠一夜之間紛紛崛起的根本原因。

    潛力無限的RNA藥物

    當然,RNA藥物不是剛剛出現(xiàn)的。Alnylam這家公司之前已經把三款RNA藥物推向市場了,inclisiran只能排第四。

    但是,前三款藥物都是針對罕見遺傳疾病的。原因也不奇怪,RNA藥物本質上可以看成是基因治療藥物,自然地,一個用途就是消滅出現(xiàn)了先天遺傳缺陷的蛋白質分子,治療罕見遺傳病。inclisiran是有史以來第一款針對大眾疾病的RNA藥物。

    未來,這條藥物開發(fā)路線的潛力幾乎是無窮無盡的。還是那句話,人體里哪個蛋白質作怪讓人得病,或者哪個蛋白質只要消滅了就能治病,就針對哪個蛋白質的RNA序列設計一個能和它互補結合的短RNA鏈條,注射到人體就完事兒了。

    未來,人類藥物開發(fā)甚至有可能做到徹底個性化。

    比如,一個人被診斷出了某種癌癥,通過基因測序發(fā)現(xiàn),這個病是他身體里某蛋白質發(fā)生了基因突變導致的。那么,醫(yī)生就可以直接在電腦上下單,訂購一款專門針對這個突變蛋白質的RNA藥物,工廠合成出來,給患者打一針,患者的癌癥可能就迅速治好了。而且即便在今天的技術水平下,整個生產周期也只需要一兩周時間就能完成。

    2020年底,德國BioNTech公司和美國Moderna公司開發(fā)的兩款新冠病毒疫苗已經在歐美各國正式獲批上市。

    這兩款疫苗都是RNA疫苗,開發(fā)邏輯和inclisiran有點類似,主體也是一段由4種堿基組合而成的RNA鏈條。只是,inclisiran是干擾破壞細胞里原有的RNA、阻止蛋白質合成的,而新冠疫苗的RNA則是進入人體細胞,指導蛋白質合成的。它們是參照新冠病毒的基因組序列設計出來的,可以在人體細胞里生產新冠病毒表面刺突蛋白的一部分,釋放到血液中,供人體免疫系統(tǒng)識別和捕捉,從而形成對新冠病毒的免疫記憶。

    根據(jù)上面的討論,我想你現(xiàn)在也能理解,為什么在眾多疫苗開發(fā)路線中,RNA疫苗能夠率先撞線,而且可以保證每年十幾億劑的天量產能了。

    相比傳統(tǒng)疫苗,RNA疫苗的設計開發(fā)步驟大大簡化,基本可以說,只要有病毒的基因組序列就可以開始疫苗設計。后續(xù)的生產環(huán)節(jié)也非常簡單,無非就是在實驗室里合成一段一段的RNA嘛。RNA疫苗還有一個巨大優(yōu)勢,就是如果病毒出現(xiàn)了重大變異,原來的疫苗失效,也可以迅速重新設計和生產。

    當然了,這是有史以來RNA疫苗第一次正式上市,并投入大規(guī)模應用,確實還需要一些時間檢驗它的安全性和有效性。如果這次新冠RNA疫苗能夠取得成功,那它的意義將遠遠超過新冠肺炎這一種疾病。人類的整個疫苗開發(fā)體系,都將會有一次革命性的升級。

    (責任編輯:曹偉)

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