妊娠期甲狀腺功能減退癥孕婦不同時(shí)期治療效果及妊娠結(jié)局

鄭皓宇 胥 東 施蒙娜 于 周

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安市第一人民醫(yī)院(223300)

亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)診斷依據(jù)血清促甲狀腺素(TSH)水平，但診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，普遍接受的診斷標(biāo)準(zhǔn)血清TSH水平上限為孕早期2.5mU/L和孕中晚期3.0 mU/L[1]。孕婦患有甲狀腺功能減退癥可導(dǎo)致圍產(chǎn)期胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，新生兒出生體重低、死胎、早產(chǎn)、胎窘、智力和運(yùn)動發(fā)育受損概率升高。有效篩選甲狀腺功能減退癥并及早干預(yù)一直是研究熱點(diǎn)。藥物干預(yù)治療是專家的共識[2]。雖然亞臨床甲狀腺功能減退癥具有高發(fā)病率及顯性疾病的可能性，加之對母嬰雙方預(yù)后生活質(zhì)量影響報(bào)道不一，危險(xiǎn)的不確定性和治療價(jià)值尚未得到證實(shí)，因此對人群特別是孕婦的亞臨床甲減的篩查和治療仍存有爭議[3]。為探究妊娠期甲狀腺功能減退癥孕婦血清TSH、游離甲狀腺激素(FT4)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)水平及與妊娠結(jié)局關(guān)系，制定符合本地區(qū)SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及篩查和治療策略提供數(shù)據(jù)支持，開展了此研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年6月30日-2018年5月30日本院產(chǎn)前檢查中篩查甲狀腺功能減退癥者120例，在孕8周前行L-T4替代治療60例為一般給藥組，在孕8周后行L-T4替代治療60例為推遲給藥組；另選擇同期產(chǎn)前檢查健康孕婦60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：單胎妊娠；首次檢查出甲狀腺功能異常；生化指標(biāo)檢測(TSH 2.5～10 mU/L，F(xiàn)T4 7.47～21.10 pmol/L)在正常范圍[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺疾病史；雙胎妊娠；檢查前8周服用過治療甲狀腺疾病藥物；自身免疫性疾病。孕婦均知情并同意，研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 檢測及治療

收集各組血清樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清中TSH、FT4、TT4及TPOAb水平。TSH試劑盒來自武漢明德生物科技股份有限公司，F(xiàn)T4檢測試劑盒來自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，TT4檢測試劑盒來自黃石市艾恩斯生物科技有限公司，TPOAb檢測試劑盒來自武漢明德生物科技股份有限公司。確診患有亞臨床甲減癥后，患者依據(jù)自身TSH水平每日服用不同量的左甲狀腺素鈉片(德國默克公司)，每隔4周復(fù)查。調(diào)整藥量維持正常TSH水平直至分娩。TPOAb 陽性者暫不用藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)各組圍生期結(jié)局，包括自然流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、早產(chǎn)、低出生體重兒，子代6月齡、12月齡Gesell量表功能區(qū)評分。各血清檢測指標(biāo)；Gesell量表評估嬰幼兒神經(jīng)與運(yùn)動系統(tǒng)發(fā)育程度，從大運(yùn)動、語言發(fā)育、適應(yīng)性、精細(xì)運(yùn)動、個(gè)人-社交等進(jìn)行評估，結(jié)果用發(fā)育商表示(發(fā)育商=發(fā)育年齡/實(shí)際年齡×100)。正常嬰兒發(fā)育商>85，76～85發(fā)育處于邊緣狀態(tài)，55～75嬰兒輕度發(fā)育遲緩、40～54中度發(fā)育遲緩[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 分組情況

納入孕婦年齡(26.7±2.8)歲(24～36歲)，初產(chǎn)婦97例，經(jīng)產(chǎn)婦83例。一般給藥組孕周(7.2±0.7)周(6～8周)，推遲給藥組孕周(14.8±4.3)周(8～20周), 對照組孕周(11.2±5.9)周(6～20周)，各組孕周無差異(P>0.05)。

2.2 各組不同妊娠期血清TSH、FT4、TT4、TPOAb水平

治療前，一般給藥組及推遲給藥組血清TSH、FT4、TT4及TPOAb水平與對照組存在差異(P<0.05)，給藥治療后至孕30周時(shí)，兩給藥組血清上述指標(biāo)與對照組比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 各組治療前后血清TSH、FT4、TT4、TPOAb水平比較

2.3 各組妊娠結(jié)局

一般給藥組發(fā)生自然流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、胎盤早剝比例低于延遲給藥組(P<0.05)，與對照組沒有差異(P>0.05)；各組妊娠期高血壓、低出生體重兒發(fā)生無差異(P>0.05)。見表2。

2.4 各組子代6月齡、12月齡Gesell量表評分

一般給藥組子代6月齡、12月齡的Gesell量表評分與對照組無差異(P>0.05)，但高于推遲給藥組(P<0.05)。見表3。

表2 各組妊娠情況比較[例(%)]

表3 各組子代不同月齡Gesell量表評分比較(分，

3 討論

孕婦血清TSH水平是判定妊娠期甲狀腺功能的金指標(biāo)，該指標(biāo)不受TBG干擾。雖然血清TSH的特異度、靈敏度較高，但正常值范圍上限依然是研究熱點(diǎn)。由于種族差異、不同地區(qū)碘攝入量差異、TPOAb陽性女性結(jié)果差異，尚無法建立通用的TSH妊娠期診斷值上限。妊娠期女性特殊生理狀態(tài)使甲狀腺功能也發(fā)生變化，用正常狀態(tài)下的甲狀腺指標(biāo)評定妊娠期甲狀腺疾病可能會導(dǎo)致漏診、誤診。現(xiàn)階段關(guān)于妊娠期甲狀腺疾病診斷缺少孕婦血清TSH和甲狀腺激素的適宜參考范圍，合理的取值區(qū)間有利于提高疾病的確診率。另外孕婦血清中TT4與FT4檢測也受影響。2012年美國內(nèi)分泌協(xié)會發(fā)布的治療指南指出，應(yīng)當(dāng)建立適合本地區(qū)的妊娠早中晚期血清特異性甲狀腺功能評定參考范圍。

孕婦處于亞臨床甲狀腺功能減退所引發(fā)的不利風(fēng)險(xiǎn)要考慮兩方面：首先帶來妊娠風(fēng)險(xiǎn),如流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重兒、妊娠膽汁淤積癥、胎盤早剝、妊娠期高血壓病、糖代謝異常、貧血以及精神紊亂(例如產(chǎn)后抑郁癥等)[6]。其次，低水平的甲狀腺素也會影響胎兒發(fā)育，早產(chǎn)率高，低體重兒發(fā)病率上升，在胎兒腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期若處于甲狀腺激素低水平，其對腦組織的損傷不可逆[7]。因此盡可能的在妊娠早期對低甲狀腺素水平進(jìn)行干預(yù)，有效保證后代的預(yù)后[8]。妊娠期甲狀腺功能減退對子代智力的作用得到基礎(chǔ)研究支持。對妊娠期婦女進(jìn)行甲狀腺功能檢查一直充滿爭議，2007年相關(guān)治療指南[9]中提出了目標(biāo)篩查策略-對高危孕婦進(jìn)行甲狀腺功能篩查。

一旦檢查出孕婦患有甲狀腺功能減退癥，應(yīng)及早藥物干預(yù)。目前常用藥物為左甲狀腺素鈉治療,用藥劑量依據(jù)患者TSH水平調(diào)整。本研究中，治療前兩給藥組血清TSH、FT4、TT4及TPOAb水平與對照組存在差異，用藥治療后孕30周再次檢測，兩組上述指標(biāo)與對照組均無差異；發(fā)生自然流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、胎盤早剝比例一般給藥組均低于延遲給藥組，但與對照組無差異；妊娠期高血壓、低出生體重兒發(fā)生兩給藥組與對照組無差異；一般給藥組子代6月齡、12月齡的Gesell量表評分高于推遲給藥組，但與對照組未見差異。這些結(jié)果表明，在孕8周前藥物干預(yù)，調(diào)整孕婦血清中促甲狀腺激素水平至正常水平并維持至妊娠結(jié)束，能夠有效改善不良妊娠結(jié)局，優(yōu)化新生兒Gesell量表評分。保證胎兒的第一個(gè)腦快速發(fā)育期(妊娠4～6個(gè)月)有足夠水平的甲狀腺激素，因此左甲狀腺素鈉干預(yù)治療應(yīng)當(dāng)在妊娠前8周啟動[10]，越早越好。分娩后需停藥，將血清TSH水平調(diào)整至妊娠前[11]。