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    AIH還是NASH?
    ——肝硬化臨床病理報告2例及文獻回顧

    2021-05-17 02:42:46范海納陳高峰劉成海
    肝臟 2021年4期
    關(guān)鍵詞:管區(qū)小葉肝細胞

    范海納 邢 楓 陳高峰 劉成海

    病例1:患者女,68歲,于2018年5月8日因“反復(fù)乏力、皮膚瘙癢4年余,肝功能異常1年余”入院。2014年因乏力、皮膚瘙癢于外院就診,考慮為“干燥綜合征”,給予激素和中藥治療(具體用藥不詳),服藥后效果一般。2017年8月發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高,予保肝治療后好轉(zhuǎn)。2018年4月25日體檢血常規(guī)示:WBC 2.3×109/L,RBC 4.27×1012/L,PLT 74×109/L。血生化檢查:ALT 43 U/L,AST 45 U/L,GGT 52 U/L,ALP 57 U/L,TBil 25 μmol/L,DBil 9.3 μmol/L,Alb 45 g/L,Glo 42 g/L。IgG 24.4 g/L。血清纖維化標志物:PCIII 85.49 ng/mL,LN 77.53 ng/mL,HA 240.2 ng/mL,CIV 90.80 ng/mL。HBV血清標志物:抗-HBs(+)、抗-HBc(+)。ANA 1:300(+),抗-LKM1 (+),抗-SLA(+)。銅藍蛋白:24.1 mg/dL。FibroScan:肝硬度36.3 KPa。腹部超聲示:“肝臟回聲增粗,門脈增寬,肝彌漫性病變;脾稍大,膽囊切除術(shù)后,肝外膽管擴張;右腎囊腫”。

    既往高血壓病史15年,藥物控制理想;1996年因“膽石癥”行膽囊切除術(shù)。否認煙酒史。查體:BMI 29.6 kg/m2,肝掌陽性。近期無明確致肝損害藥物服用史。入院后完善檢查:INR 1.09;ESR 43 mm/h。MRI:“肝硬化伴多發(fā)再生結(jié)節(jié),脾腫大,門脈高壓伴食管下段、胃底靜脈曲張,腹腔少量積液;輕度脂肪肝;肝左內(nèi)葉小血管瘤可能大;膽囊切除后,膽總管輕度擴張;肝門區(qū)淋巴結(jié)腫大;兩側(cè)腎臟多發(fā)囊腫”。胃鏡檢查:“食管靜脈曲張;門脈高壓性胃炎伴膽汁反流”。肝組織病理見圖1。

    該患者主要診斷為自身免疫性肝炎后肝硬化。治療予抗肝纖維化(扶正化瘀膠囊 1.6 g,3次/d口服)、保肝(熊去氧膽酸膠囊250 mg,3次/d口服、多烯磷脂酰膽堿膠囊 228 mg,3次/d口服)及中和膽酸護胃(鋁碳酸鎂片0.5 g,3次/d口服),另予纈沙坦膠囊控制血壓。由于患者WBC長期<4×109/L,故不使用免疫抑制劑[1]。其口服糖皮質(zhì)激素方案為甲潑尼龍起始劑量16 mg/d,生化指標好轉(zhuǎn)后逐漸減量為12 mg/d。6個月后,患者轉(zhuǎn)氨酶指標恢復(fù)至正常水平,癥狀平穩(wěn),改甲潑尼龍劑量為6 mg/d;繼服熊去氧膽酸膠囊、扶正化瘀膠囊及中藥對癥治療。隨訪期間肝功能好轉(zhuǎn),復(fù)查血清IgG 16.8 g/L,獲得較滿意療效。

    A、B、C:HE染色,匯管區(qū)炎性細胞浸潤,以淋巴細胞為主、少量漿細胞(實線箭頭),輕度界面性炎,部分肝細胞脂肪變性(大泡型為主);肝細胞玫瑰花環(huán)排列(虛線箭頭)。D:網(wǎng)狀染色;E、F:Masson染色,匯管區(qū)可見纖維沉積,部分區(qū)域纖維間隔、假小葉形成。

    病例2:患者女,71歲,于2019年4月23因“肝功能異常伴乏力2個月”入院。2019年2月,患者因乏力伴勞累后胸口隱痛,于外院就診,無明顯心肌缺血。血常規(guī)示:WBC 5.91×109/L,HGB 149 g/L,PLT 120×109/L;肝腎功能示:ALT 186 U/L,AST 156 U/L,GGT 134 U/L,尿酸455 μmol/L。腹部超聲示:肝硬化;脾門區(qū)靜脈曲張;肝左葉類圓形低密度影;膽囊炎,膽囊結(jié)石;左腎結(jié)石。胃鏡檢查示:膽汁反流性胃炎??紤]診斷:1.肝硬化;2.膽汁反流性胃炎。予谷胱甘肽、天晴甘平、泮托拉唑、鋁碳酸鎂等保肝護胃對癥治療,肝功能指標好轉(zhuǎn)但仍高于正常。

    既往慢性胃炎病史20年;輕中度脂肪肝病史10年余(ALT>1~2×ULN),未治療。甲肝病史。否認煙酒史?;前奉愃幬镞^敏。近期無明確致肝損害藥物服用史。BMI 26 kg/m2,體格檢查未見明顯異常。入院完善檢查示:INR 0.99;HDL-C 1.22 mmol/L;γ-球蛋白 21.7%;抗U1核糖核蛋白弱陽性,ANA、AMA系列抗體均陰性;IgG 14.1 g/L,IgE 222.0 IU/mL。銅藍蛋白:21.10 mg/dL。FibroTouch:肝硬度 19.3 kPa,CAP 295 dB/m。肝組織病理見圖2。

    此例患者診斷為非酒精性脂肪性肝炎肝硬化。治療上予多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二胺、熊去氧膽酸膠囊(200 mg,3次/d口服)以保肝降酶、抗氧化;同時予護胃(雷貝拉唑 10 mg,1次/d口服)、抗肝纖維化(扶正化瘀膠囊1.6 g,3次/d口服)及中藥對癥治療?;颊呓?jīng)治療后肝功能等指標較前明顯好轉(zhuǎn)出院。此后門診隨診,囑其調(diào)整飲食結(jié)構(gòu),控制體質(zhì)量。繼續(xù)口服保肝降酶(熊去氧膽酸、甘草酸二胺)、抗纖維化(扶正化瘀膠囊)及中藥對癥治療。治療后隨訪,ALT 34 U/L,AST 34 U/L,GGT 38 U/L,病情明顯好轉(zhuǎn)。

    A、B、C:HE染色,可見肝細胞脂肪變(大泡型為主),部分肝細胞胞質(zhì)疏松與氣球樣變(雙線箭頭);匯管區(qū)及小葉內(nèi)可見炎性細胞(淋巴細胞為主,黑色箭頭)浸潤。 D:網(wǎng)狀染色,E、F:Masson染色,中央靜脈周圍及竇周膠原纖維沉積,雞絲樣纖維化(白色箭頭),假小葉形成。

    表1 2個病例的特點比較

    討論AIH與NASH均是臨床常見慢性肝病,可引起肝硬化。因缺乏特異性診斷或排除指標,二者常易混淆。NASH患者中ANA陽性率為12%~35%[2],顯著高于正常人群。自身抗體陽性的出現(xiàn)往往伴隨肝纖維化程度較高、炎癥壞死更嚴重及血清球蛋白水平更高[3]。以上情況合并出現(xiàn)可能會導(dǎo)致IAIHG評分升高,干擾臨床醫(yī)生診斷。此外診斷為AIH的患者在治療過程中常使用糖皮質(zhì)激素,而糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致肝脂肪變性[4-5],甚至可能增加發(fā)生NAFLD或NASH的風險[6],為診斷與治療增加難度。

    二者所致纖維化的病理特征如何鑒別?

    AIH的病變常以匯管區(qū)和肝界板處為主,且可深入肝腺泡,形成橋接壞死、融合灶狀壞死,還可見玫瑰花結(jié)樣排列的肝細胞。不同病程的AIH??捎衅渌±肀憩F(xiàn),出現(xiàn)如氣球樣變性等肝細胞損傷。晚期以壞死性炎癥為表現(xiàn)的AIH還可存在廣泛的小葉性炎癥和實質(zhì)塌陷,其組織學(xué)特征可能與NASH相似,導(dǎo)致混淆[7]。AIH隨病程進展出現(xiàn)不同程度的纖維化,其纖維化以匯管區(qū)周圍多見,進而發(fā)展為肝硬化[8]。

    病例1中病理改變可見匯管區(qū)炎癥顯著,以淋巴細胞浸潤為主,輕度界面炎及肝細胞花環(huán);Masson染色可見部分匯管區(qū)膠原纖維沉淀明顯,假小葉形成。結(jié)合其病理表現(xiàn)、IgG水平升高,ANA、抗-LKM1及抗-SLA陽性,IAIHG評分19分,診斷為AIH肝硬化。

    NASH組織學(xué)特征包括肝細胞脂肪變、氣球樣變伴/不伴Mallory小體,炎癥主要位于小葉內(nèi)(兒童NASH則以匯管區(qū)炎癥為主),三者需同時存在方可診斷NASH。與AIH相比,NASH匯管區(qū)炎癥輕且沒有淋巴細胞、漿細胞性界面炎[9]。NASH所致肝纖維化的特點是以肝腺泡第3區(qū)為起始,沿竇周發(fā)展,呈“雞絲樣”(chicken wire)[10]。值得一提的是,當NASH進展至肝硬化階段,早期肝細胞脂肪變、氣球樣變等特征性病理改變可以繼續(xù)存在,也可能逐漸消失(burn out)[11],前者肝硬化病因不難診斷,后者則需要根據(jù)既往病史以及以腺泡3帶為主的竇周纖維化以及多見中央靜脈-中央靜脈(Central-Central)、中央靜脈-匯管區(qū)(Central-Portal)纖維間隔等病理特點作出判斷。

    本文病例2中病理可見肝細胞脂肪變性(約30%),以大泡性為主,部分氣球樣變,以肝腺泡3區(qū)為著;匯管區(qū)炎癥較輕而小葉內(nèi)炎癥明顯;竇周雞絲樣纖維化,可見假小葉形成。結(jié)合其BMI、肝功能、IgG水平、ANA陰性及NAS評分,診斷為NASH肝硬化。而病例1中患者肝脂肪變呈混合性,分布以肝腺泡1區(qū)、2區(qū)為主,結(jié)合病史,考慮其脂肪變可能與使用糖皮質(zhì)激素及代謝綜合征有關(guān)。

    George[12]等認為鑒別NASH與AIH存在以下難點:(1)臨床醫(yī)生及病理醫(yī)師對于常見病如NAFLD更為熟悉。當見到典型的脂肪變及氣球樣變性時,可能更傾向于臨床常見診斷,而不是較為少見的情況如AIH合并NASH,或由糖皮質(zhì)激素治療后發(fā)生的肝細胞脂肪變。(2)目前尚缺乏診斷或排除NAFLD及AIH的可靠實驗室檢查。(3)指南中未明確提出IgG水平在區(qū)分AIH與NAFLD或NASH中的重要性。而近半數(shù)的NASH患者纖維化水平與IgA水平相關(guān)。

    表2 AIH與NASH的主要異同點比較

    本文中兩例肝硬化患者臨床表現(xiàn)及肝功能特征不典型,甚至與典型表現(xiàn)相反,正說明組織學(xué)診斷在二者鑒別診斷中的重要作用。AIH與NASH在發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及病理表現(xiàn)均有關(guān)聯(lián),不論是生化、免疫指標還是組織學(xué)表現(xiàn)均需要我們仔細分辨其異同,以期為患者制定合理的治療方案。

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