經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后肝性腦病的研究現(xiàn)狀

陳功海，王廣川，張春清,

1 山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院 消化內(nèi)科，濟(jì)南 250021；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院 消化內(nèi)科，濟(jì)南 250021

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是由急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流(以下簡(jiǎn)稱門-體分流)異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征；輕者可僅表現(xiàn)為神經(jīng)心理測(cè)試異常，重者可表現(xiàn)為撲翼樣震顫、定向障礙、行為異常、嗜睡甚至昏迷[1]。根據(jù)病情的嚴(yán)重程度，HE可以分成隱性肝性腦病(covert hepatic encephalopathy，CHE)和顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)。前者指輕微HE及West Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中的1級(jí)HE，后者指West Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中2級(jí)及以上的HE[2]。研究[2]顯示肝硬化患者CHE的發(fā)生率為30%～85%，OHE的發(fā)生率為30%～50%。

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)是治療肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥的一種重要治療方法，主要用于治療反復(fù)食管胃底靜脈曲張破裂出血及頑固性腹水[3]。HE是TIPS術(shù)后重要并發(fā)癥之一，隨著覆膜支架的使用，TIPS的遠(yuǎn)期通暢率已經(jīng)得到改善，但HE發(fā)生率并未明顯下降[3]。研究[4-6]顯示，使用裸支架與覆膜支架術(shù)后1年HE發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用裸支架HE發(fā)生率為33.7%～44.78%，而使用覆膜支架發(fā)生率為21%～41.94%。文獻(xiàn)[7]報(bào)道，肝硬化患者接受TIPS治療后，1年內(nèi)HE的發(fā)生率為10%～50%。在接受TIPS治療的患者中，高達(dá)10%的患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)難治性HE(包括復(fù)發(fā)性HE和持續(xù)性HE，前者指近3個(gè)月內(nèi)HE無明顯誘因發(fā)作至少3次，且持續(xù)口服不吸收雙糖無效，需住院治療；后者指持續(xù)存在可檢測(cè)的精神狀態(tài)改變，即使持續(xù)限蛋白飲食及口服不吸收雙糖治療，病情仍進(jìn)行性加重)，對(duì)常規(guī)藥物治療無效，不得不接受TIPS支架限流術(shù)治療[8]。本文綜述了近幾年HE的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展。

1 發(fā)病機(jī)制

HE的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前研究[2,9]顯示，HE的發(fā)病機(jī)制與以下因素有關(guān)：高氨血癥[10]、炎癥反應(yīng)[10]、氧化應(yīng)激、腸道微生態(tài)失衡等；這些因素共同作用導(dǎo)致了HE的發(fā)生。

飲食中的含氮物質(zhì)代謝、腸道細(xì)菌分解尿素及蛋白質(zhì)、谷氨酰胺在小腸上皮細(xì)胞作用下脫氨基均可產(chǎn)生氨。生理情況下，血氨在肝臟被轉(zhuǎn)化成尿素，經(jīng)腎排出；少量氨在骨骼肌轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺[2]。但是，肝硬化患者肝功能受損，側(cè)支循環(huán)形成，尤其是接受TIPS治療后人為地開通了門體靜脈通路，隨后腸道產(chǎn)生的氨繞過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)；此外，部分肝硬化患者存在肌少癥，均導(dǎo)致血氨清除減少，血氨水平升高[2,11]。血氨通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，在星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺，星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺濃度升高，滲透壓升高，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、變形及功能障礙[9,11]。星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹變形后，刺激活性氧形成，導(dǎo)致腦內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激，激發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步加重細(xì)胞功能障礙[11]。此外，氨與γ-氨基丁酸受體復(fù)合物直接結(jié)合，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取γ-氨基丁酸，導(dǎo)致細(xì)胞外γ-氨基丁酸水平升高[2,11]。研究[12]顯示HE患者體循環(huán)中抗氧化酶(過氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化酶)活性明顯降低，丙二醛濃度明顯增加，提示氧化應(yīng)激在HE的發(fā)病機(jī)制中起了一定作用。炎癥細(xì)胞因子如TNFα、IL-1、IL-6可能破壞大腦屏障，引起腦炎及腦水腫[2,9]。IL-6水平與HE的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示IL-6在HE的發(fā)病機(jī)制中可能存在協(xié)同作用[10]。肝硬化患者腸道微生態(tài)失衡，致病微生物過度生長(zhǎng)，導(dǎo)致神經(jīng)毒素(如氨)產(chǎn)生過多，在HE的發(fā)病機(jī)制中也有一定作用[9,13]。

2 危險(xiǎn)因素

Ridola等[14]總結(jié)了7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)感染是TIPS術(shù)后HE最常見的誘因(31%)，其次是便秘(29.4%)，利尿以及低鉀血癥(17.7%)和/或低鈉血癥(11.2%)，或胃腸道出血(12.6%)。其他誘因包括大量放腹水、高蛋白飲食、低血容量、酸堿平衡紊亂、腹瀉、嘔吐，以及使用苯二氮類藥物和麻醉劑等[1]。關(guān)于TIPS術(shù)后HE的危險(xiǎn)因素的研究有很多(表1)，在TIPS術(shù)前評(píng)估術(shù)后HE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有利于篩選適宜的患者。既往研究[3,8,15-24]顯示，年齡、Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分、既往HE病史、門體靜脈壓力梯度、纖維蛋白原、血肌酐升高、低鈉血癥、糖尿病、肌少癥等都是TIPS術(shù)后HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 有關(guān)TIPS術(shù)后HE危險(xiǎn)因素的研究總結(jié)

3 臨床表現(xiàn)

HE是一個(gè)從認(rèn)知功能正常、意識(shí)完整到昏迷的連續(xù)性表現(xiàn)[1]。輕微HE患者可能沒有任何臨床癥狀，僅表現(xiàn)為心理測(cè)試異常及輕微的性格改變。OHE患者則可表現(xiàn)為精神異常如：認(rèn)知功能障礙、時(shí)間地點(diǎn)定向障礙、行為異常、煩躁易怒、淡漠、嗜睡、昏睡甚至昏迷[2,11]；運(yùn)動(dòng)異常如肌張力增強(qiáng)和反射亢進(jìn)，并且可以出現(xiàn)部分錐體外束功能障礙表現(xiàn)，如肌緊張、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、運(yùn)動(dòng)不能、語(yǔ)速減慢、言語(yǔ)不清等[2,11]；睡眠節(jié)律改變也是常見表現(xiàn)[11]?；颊呖沙霈F(xiàn)撲翼樣震顫，但這不是HE所特有的表現(xiàn)[2,11]?；颊逿IPS術(shù)后若出現(xiàn)上述表現(xiàn)，則應(yīng)警惕HE的發(fā)生。

4 治療

HE治療方案的選擇需要根據(jù)病情嚴(yán)重程度來決定[2,11,25]。對(duì)于發(fā)作性HE，治療的重點(diǎn)在于一般支持治療、營(yíng)養(yǎng)支持治療，發(fā)現(xiàn)、預(yù)防并治療誘因及藥物治療[25]。

4.1 支持治療及營(yíng)養(yǎng)治療 有研究[26]表明，TIPS術(shù)后早期積極飲食干預(yù)可以顯著改善肝硬化患者對(duì)低蛋白飲食的依從性，減少HE的發(fā)生率。

4.2 藥物治療

藥物治療重點(diǎn)在于減少氨的產(chǎn)生、促進(jìn)氨清除、減輕炎癥反應(yīng)。常用的藥物總結(jié)如下。

4.2.1 不吸收雙糖 乳果糖是常用的不吸收雙糖，是一種滲透性瀉藥。其治療機(jī)制[9]為：(1)在結(jié)腸代謝后產(chǎn)生乳酸等酸性物質(zhì)，酸化腸道，促進(jìn)氨從腸道排出；(2)益生作用：酸化腸道有利于益生菌(如乳酸菌、雙歧桿菌等)的生長(zhǎng)；(3)通便作用：縮短含氮廢物在腸道的停留時(shí)間；(4)抑制腸道上皮細(xì)胞攝取谷氨酰胺，抑制谷氨酰胺代謝成氨。乳果糖相對(duì)安全，副作用主要為惡心、腹痛、腹瀉。

4.2.2 抗生素 抗生素用于治療HE的原理是防止腸源性神經(jīng)毒素(如：氨)的產(chǎn)生及吸收，同時(shí)減輕內(nèi)毒素血癥及體內(nèi)炎癥[2]。目前推薦利福昔明用于HE的治療，利福昔明是一種腸道不吸收的口服抗生素，具有廣譜抗菌活性，能抑制革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌及腸道厭氧菌的生長(zhǎng)。其作用機(jī)制是與DNA依賴的RNA聚合酶結(jié)合，阻斷RNA合成，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)[2]。利福昔明治療HE有效且安全。利福昔明最常見的副作用為腹脹、腹痛、頭痛及便秘[2]。有研究[27]表明乳果糖聯(lián)用利福昔明較單用乳果糖治療OHE效果更好。

4.2.3 L-門冬氨酸鳥氨酸 L-門冬氨酸鳥氨酸是尿素循環(huán)的底物，能增加尿素的合成，激活骨骼肌谷氨酰胺合成酶活性，促進(jìn)谷氨酰胺合成，增加氨的清除[9]。一項(xiàng)Meta分析[28]顯示靜脈內(nèi)使用L-門冬氨酸鳥氨酸可以有效的改善OHE及輕微HE。

4.2.4 支鏈氨基酸 支鏈氨基酸是骨骼肌蛋白質(zhì)合成的底物，其代謝可導(dǎo)致谷氨酰胺合成酶活性增加，促進(jìn)谷氨酰胺合成[9]。增加支鏈氨基酸的攝入對(duì)治療HE有益，但是不能改善生存率[2,9]。

4.2.5 益生菌 益生菌可以降低腸道PH，有利于不產(chǎn)尿素酶細(xì)菌的生長(zhǎng)，減少氨的產(chǎn)生，同時(shí)可以減少內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，減輕炎癥及氧化應(yīng)激；此外，還可以減少腸道致病菌移位，避免系統(tǒng)性感染的發(fā)生[9,11]。

4.2.6 其他藥物 包括苯甲酸鈉、苯丁酸甘油酯、L-苯乙酸鳥氨酸酯、左乙酰肉堿、L-精氨酸、鋅、維生素B1等，但是相關(guān)研究較少[9]。

4.3 手術(shù)治療

對(duì)于難治性HE(包括復(fù)發(fā)性HE及持續(xù)性HE)，藥物治療通常無效，肝移植是最終的治療方法，但是由于器官捐獻(xiàn)的短缺，限制了肝移植的應(yīng)用[25]。分流道限流術(shù)或者分流道阻塞術(shù)可改善HE的癥狀或者作為肝移植前的過渡治療。分流道限流術(shù)/阻塞術(shù)的目的在于減少/阻斷分流道血流，以減少腸源性毒素直接進(jìn)入體循環(huán)，并增加入肝血流，改善肝功能[25]。但是，需要嚴(yán)格把握分流道限流術(shù)/阻塞術(shù)的手術(shù)指征，因?yàn)樾g(shù)后門靜脈高壓的并發(fā)癥可能再次出現(xiàn)，且可能出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥如腸系膜血栓形成及腸缺血壞死，甚至導(dǎo)致患者死亡[25,29]。

4.3.1 分流道阻塞術(shù) 通過可拆卸式球囊、彈簧圈或者血管塞來堵塞分流道，阻斷血流。該手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單，技術(shù)成功率較高，但是并發(fā)癥發(fā)生率及病死率很高[25]。

4.3.2 分流道限流術(shù) 通過植入支架來縮窄分流道，減小分流道內(nèi)血流。Keith等將分流道限流術(shù)分成三類：(1)管腔內(nèi)縮窄，使用球囊或者球囊可擴(kuò)張支架將分流道塑造成沙漏狀；(2)縮窄管壁，使用蠶絲線將分流道管壁中間拉近，形成沙漏狀；(3)植入平行支架，在分流道旁平行植入一個(gè)球囊或者一個(gè)新支架[25]。

5 預(yù)防

5.1 一級(jí)預(yù)防

TIPS術(shù)后HE的一級(jí)預(yù)防主要在于發(fā)現(xiàn)、治療及避免誘發(fā)因素，如感染、便秘、電解質(zhì)紊亂等等。除了上消化道出血后應(yīng)用藥物清除腸道積血外，不推薦使用藥物進(jìn)行一級(jí)預(yù)防[7,14]。一級(jí)預(yù)防策略總結(jié)如下。

5.1.1 TIPS術(shù)前 評(píng)估患者術(shù)后發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)，篩選低風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行手術(shù)[29]。

5.1.2 TIPS術(shù)中

選擇合適直徑的支架、選擇穿刺門靜脈左支、控制門體壓力梯度在合適范圍內(nèi)、聯(lián)合曲張靜脈栓塞治療。

5.1.2.1 支架直徑 使用更小直徑的支架能否在預(yù)防靜脈曲張出血及腹水的同時(shí)減少HE發(fā)生尚無定論[29]。有研究[30-31]表明使用8 mm支架HE發(fā)生率明顯低于使用10 mm支架，遠(yuǎn)期通暢性與預(yù)防靜脈曲張出血的效果無明顯差異。近期研究[32]顯示放置聚四氟乙烯覆膜支架時(shí)用球囊將支架擴(kuò)張至較小直徑(6或7 mm)比標(biāo)準(zhǔn)直徑(8或10 mm)OHE發(fā)生率更低，靜脈曲張破裂出血及腹水的發(fā)生率無明顯差異。Rowley等[19]發(fā)現(xiàn)支架直徑>8 mm是TIPS術(shù)后HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

5.1.2.2 穿刺門靜脈左支 研究[30,33]顯示選擇門靜脈左支作為門靜脈分流道，可以顯著降低HE發(fā)生率，與穿刺門靜脈右支相比，出血、腹水等門靜脈高壓并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異[33]。

5.1.2.3 門體壓力梯度 TIPS手術(shù)前后門體壓力梯度降低不充分可導(dǎo)致門靜脈高壓并發(fā)癥復(fù)發(fā)，而過度降低可導(dǎo)致HE[7,29]。Chung等[34]認(rèn)為對(duì)于靜脈曲張出血的患者行TIPS，術(shù)后門體壓力梯度的最適范圍為5～12 mm Hg。

5.1.2.4 聯(lián)合曲張靜脈栓塞治療 研究[35]表明TIPS聯(lián)合曲張靜脈栓塞治療能減少TIPS術(shù)后HE的發(fā)生率。機(jī)制可能是曲張靜脈栓塞通過減少側(cè)支循環(huán)血流量維持門體壓力梯度在合適范圍內(nèi)[29]。

5.1.3 TIPS術(shù)后 便秘、利尿、低鉀血癥、低鈉血癥、胃腸道出血、大量放腹水、高蛋白飲食、低血容量、酸堿平衡紊亂、腹瀉、嘔吐以及使用苯二氮類藥物和麻醉劑等均可誘導(dǎo)HE的發(fā)生[1,14]。術(shù)后及時(shí)發(fā)現(xiàn)并控制這些誘因?qū)τ陬A(yù)防HE或許有益。

5.2 二級(jí)預(yù)防 在第一次OHE發(fā)作后，OHE的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高，需要進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。指南推薦口服不吸收雙糖(主要是乳果糖)進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，如果HE反復(fù)發(fā)作，在HE第二次發(fā)作后聯(lián)用不吸收雙糖和利福昔明對(duì)于維持疾病緩解及預(yù)防HE再發(fā)安全有效[7,14]。

6 總結(jié)與展望

TIPS是治療肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥的一種重要方法，隨著聚四氟乙烯覆膜支架的應(yīng)用，遠(yuǎn)期支架通暢性得到了很大改善，但是術(shù)后HE的發(fā)生率仍然較高，TIPS術(shù)后HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有年齡、Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分、既往HE病史、門體靜脈壓力梯度、纖維蛋白原、血肌酐升高、低鈉血癥、糖尿病、肌少癥等，術(shù)前評(píng)估HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以此篩選適宜的患者進(jìn)行TIPS治療，可以減少術(shù)后HE的發(fā)生。對(duì)于發(fā)作性HE，首先選擇乳果糖、利福昔明等藥物治療，對(duì)于難治性HE，可行分流道限流術(shù)或分流道阻塞術(shù)等血管內(nèi)介入治療或肝移植治療。未來研究應(yīng)注重CHE的早期診斷和預(yù)防，研究新的治療靶點(diǎn)、新的治療藥物，進(jìn)行多中心大樣本量研究，規(guī)范TIPS術(shù)后HE的預(yù)防策略。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳功海負(fù)責(zé)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)并撰寫論文；王廣川負(fù)責(zé)論文的審校；張春清負(fù)責(zé)指導(dǎo)論文撰寫、審校并最后定稿。