血清C肽在2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化進(jìn)展中的作用

劉 佼，任彩琴，馮亞莉，何繼瑞

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 老年病科，蘭州 730000

隨著飲食結(jié)構(gòu)改變，我國非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率增長迅速，尤其在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中NAFLD患病率高達(dá)75%[1]，T2DM是促進(jìn)NAFLD和肝纖維化的最強(qiáng)預(yù)測因子[2-3]。隨著NAFLD肝纖維化發(fā)展，肝癌、肝全因死亡率及糖尿病微血管并發(fā)癥風(fēng)險升高[4-5]。早期識別T2DM患者發(fā)生NAFLD及NAFLD肝纖維化的危險因素是延緩肝纖維化發(fā)展、減輕糖尿病慢性并發(fā)癥的先決條件。T2DM人群NAFLD發(fā)生及嚴(yán)重肝損傷可能與胰島功能異常有關(guān)，C肽是用于評估內(nèi)源性胰島素分泌及β細(xì)胞功能儲備的最佳指標(biāo)，但目前關(guān)于C肽對NAFLD發(fā)生發(fā)展作用觀點(diǎn)仍存在爭議。本研究旨在探討T2DM合并NAFLD患者肝纖維化與血清C肽水平的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)性選取2018年12月—2020年7月就診于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院特需老年病科的484例T2DM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)T2DM診斷以《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]為標(biāo)準(zhǔn)；(2)NAFLD的診斷以《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、特殊類型糖尿病及T2DM伴有急性并發(fā)癥、妊娠及哺乳期婦女、風(fēng)濕免疫性疾病患者；(2)嗜酒患者，乙醇量男>140 g/周，女>70 g/周；(3)合并有病毒性肝炎、藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝損傷、肝豆?fàn)詈俗冃约八幬镆蕾嚮颊撸?4)近期服用影響C肽分泌、胰島素水平及血脂水平藥物患者。

1.2 資料采集 采集其病史資料，如性別、年齡、T2DM病程，測量體質(zhì)量、身高，計(jì)算BMI，抽取空腹8 h以上靜脈血，測空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FCP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、AST、ALT、AST/ALT、TG、CHO、HDL、LDL、Alb、血尿酸(UA)、PLT，測量靜息30 min后的收縮壓、舒張壓；計(jì)算胰β細(xì)胞功能指數(shù)HOMA-β[8]，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)；計(jì)算NAFLD纖維化評分(NFS)[9],NFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×糖耐量異常/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT-0.013×PLT(109/L)-0.66× Alb(g/dl)。

1.3 分組方法 根據(jù)腹部彩超結(jié)果，納入研究對象被分為單純T2DM組(n=107)和T2DM合并NAFLD組(n=377)；將T2DM合并NAFLD組依據(jù)NFS[9]評分分為3個亞組，即：NFS<-1.455為排除肝纖維化亞組(T2DM+F0，n=136)；-1.455≤NFS<0.676為不確定亞組(T2DM+F1，n=146)；NFS≥0.676為纖維化亞組(T2DM+F2，n=95)。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由蘭州大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，批號：2021A-155。患者均知情同意。

2 結(jié)果

2.1 單純T2DM組與T2DM合并NAFLD組資料比較 相比于單純T2DM組，合并NAFLD組患者的FCP、HOMA-β、FINS、FPG、BMI、AST、ALT、HbA1c、CHO、UA、TG、收縮壓、舒張壓水平均升高，PLT降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

校正性別，以T2DM是否合并NAFLD為因變量，多因素logistic回歸分析顯示，F(xiàn)CP、FINS、 HbA1c、FPG、UA為T2DM發(fā)生NAFLD的獨(dú)立危險因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 T2DM患者發(fā)生NAFLD影響因素的logistics回歸分析

2.2 T2DM合并NAFLD各亞組資料比較 各亞組除與NFS計(jì)算公式有關(guān)的指標(biāo)如年齡、BMI、AST/ALT、Alb、PLT等差異顯著外，T2DM+F2組與T2DM+F0及T2DM+F1組相比：FCP、FINS、T2DM病程、收縮壓均升高，而ALT、CHO則不同程度降低(P值均<0.05)(表3)。

表3 T2DM合并NAFLD各纖維化亞組資料比較

通過有序logistics回歸分析表明，F(xiàn)CP、FINS、收縮壓均是促進(jìn)T2DM合并NAFLD人群肝纖維化進(jìn)展的獨(dú)立危險因素(P值均<0.05)(表4)。

表4 T2DM合并NAFLD肝纖維化進(jìn)展影響因素的logistic回歸分析

2.3 血清FCP水平對T2DM合并NAFLD肝纖維化的預(yù)測價值 血清FCP可較好的預(yù)測T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的發(fā)生風(fēng)險，ROC曲線下面積0.814，當(dāng)FCP=2.405 ng/ml時，靈敏度64.2%，特異度89.7%，約登指數(shù)為0.539(圖1)?？梢奆CP不僅是促進(jìn)T2DM合并NAFLD發(fā)生肝纖維化的獨(dú)立危險因素，而且對是否存在肝纖維化具有一定診斷價值。

圖1 血清FCP水平對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的預(yù)測價值

3 討論

NAFLD是以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度堆積為病理特征的疾病，包含單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 和肝硬化[7]，在T2DM人群中不僅患病率高，而且表現(xiàn)出更嚴(yán)重肝損傷及纖維化[1,10]。C肽是胰島素原分子裂解時與胰島素等摩爾釋放的肽類激素[11]，在循環(huán)中半衰期約30 min，而胰島素半衰期僅4 min，所以C肽免疫分析可用以測定體內(nèi)胰島素產(chǎn)生，評估殘留β細(xì)胞活性[12]。此前關(guān)于C肽對NAFLD及肝纖維化的影響結(jié)論不統(tǒng)一。部分學(xué)者[13-15]認(rèn)為C肽對延緩T2DM并發(fā)癥具有有益作用，然而也有研究[14]表明C肽與肝脂肪變性的炎癥進(jìn)展呈正相關(guān)，而與纖維化進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)。本研究通過對比107例單純T2DM及377例T2DM合并NAFLD臨床資料發(fā)現(xiàn)，合并NAFLD患者的FCP、FINS及HOMA-β較單純T2DM組高，調(diào)整混雜因素回歸分析發(fā)現(xiàn)FCP、FINS是T2DM患者發(fā)生NAFLD的是獨(dú)立危險因素。依據(jù)NFS對纖維化程度分層后，再次發(fā)現(xiàn)FCP是推進(jìn)肝纖維化進(jìn)展的影響因素，這與既往部分學(xué)者研究成果相符合[16-18]，表明內(nèi)源性胰島素過度分泌、胰島β細(xì)胞功能異常是肝纖維化的危險因素，而病理解剖肝硬化患者的胰腺肥大也是這一觀點(diǎn)的有力佐證。此外，該研究通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CP可較好評估肝纖維化風(fēng)險，曲線下面積為0.814，且當(dāng)FCP=2.405 ng/ml時，預(yù)測肝纖維化的特異度高達(dá)89.7%。

作為肽類激素，一方面，C肽可以直接激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶，介導(dǎo)NF-κB-JNK神經(jīng)酰胺途徑，增加糖原異生蛋白的轉(zhuǎn)錄，趨化炎性細(xì)胞，調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、核分裂和細(xì)胞凋亡，加速肝細(xì)胞裂解[19-20]，促進(jìn)肝纖維化發(fā)展。另一方面，C肽水平反應(yīng)了內(nèi)源性胰島素分泌，早期胰島素分泌過量，高胰島素血癥會刺激肝細(xì)胞分泌額外的基質(zhì)，加速肝纖維化發(fā)展[21]，表明C肽不僅可以直接導(dǎo)致肝損傷，也反映出內(nèi)源性高胰島素血癥在肝損傷中的作用。在臨床工作中，對于T2DM合并NAFLD患者，應(yīng)在評估肝功能及胰島功能基礎(chǔ)上選擇合理降糖藥物，而不是單純增加胰島素劑量降糖，在使用胰島素過程中應(yīng)規(guī)避低血糖風(fēng)險、監(jiān)測肝功能，避免循環(huán)中胰島素過量加重肝損傷。此外，C肽水平升高，胰島素分泌過量，可能與外周組織胰島素敏感度降低代償反應(yīng)有關(guān)，改善胰島素敏感度可能是未來治療靶向，目前已有胰島素增敏劑羅格列酮改善NASH、緩解肝纖維化病理特征[22-23]、二甲雙胍延長NASH肝硬化患者生存期，降低T2DM患者肝癌的發(fā)病率[24-26]等研究成果。未來尚需要更多臨床及動物實(shí)驗(yàn)以探究更優(yōu)化的降糖及改善肝功能治療方法。

綜上，C肽是推進(jìn)T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的因素，也是反應(yīng)胰島功能異常造成肝損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)，對于存在高C肽水平的T2DM患者，應(yīng)盡早篩查NAFLD，并進(jìn)行肝纖維化及肝功能分期，以改善肝臟和心血管疾病結(jié)局為目標(biāo)，遵循個體化原則，合理選擇治療方案，以降低肝硬化、肝癌及糖尿病等慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，提升遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉佼、任彩琴、馮亞莉負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集分析，撰寫論文；何繼瑞負(fù)責(zé)審校。