解毒涼血健脾方治療早中期乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的效果觀察

時(shí) 克，侯藝鑫，侯 杰，李玉鑫，冉崇平，王憲波

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100015；2 北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 脾胃病科，北京 100700

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起的急性肝功能失代償，以黃疸、凝血機(jī)制障礙、肝性腦病等為主要表現(xiàn)，在我國乙型肝炎是其主要病因[1-2]。目前西醫(yī)治療肝衰竭尚缺乏特效藥物，以對(duì)癥治療、人工肝、肝移植為主。北京地壇醫(yī)院基于ACLF“毒熱瘀結(jié)”的核心病機(jī)及病-證-癥結(jié)合的治療理念，創(chuàng)立了“涼血解毒重通腑，健脾化濕顧中焦”的治療法則[3-6]。本課題組前期研究[6-7]顯示，解毒涼血法能夠在早期頓挫病勢(shì)、降低疾病進(jìn)展率，顯著降低ACLF中期患者的病死率，減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后?；诖耍捎秒S機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步觀察解毒涼血健脾方治療早中期乙型肝炎ACLF患者的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

采用開放式隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入北京地壇醫(yī)院2017年10月—2019年1月收治的早中期ACLF患者75例。隨機(jī)分為中西醫(yī)結(jié)合組(n=36)和對(duì)照組(n=39)。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《肝衰竭診治指南(2018年版)》[2]，早期：極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；黃疸進(jìn)行性加深(TBil≥171 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L)；有出血傾向，30%

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～65歲。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)對(duì)應(yīng)用的中藥有過敏者；(2)ACLF晚期；(3)重疊其他嗜肝病毒感染；(4)合并藥物性肝炎、酒精肝、自身免疫性肝炎及各種遺傳代謝性肝?。?5)有嚴(yán)重心、腎等并發(fā)癥者；(6)腫瘤及精神病患者；(7)妊娠期及哺乳期婦女。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組：西醫(yī)內(nèi)科治療，注射用還原型谷胱甘肽1.2 g，1次/d；注射用復(fù)方甘草酸苷200 mg，1次/d；多烯磷脂酰膽堿注射液697.5 mg，1次/d；符合抗病毒治療者，使用恩替卡韋片0.5 mg，1次/d。囑患者臥床休息，積極糾正低蛋白血癥，糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂。合并感染者依據(jù)藥敏結(jié)果或者經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素。中西醫(yī)結(jié)合組：在西醫(yī)內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上加用解毒涼血健脾方，處方：茵陳15 g，梔子15 g，黃芩15 g，牡丹皮15 g，丹參15 g，升麻15 g，生地黃15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g。隨癥加減：兼脘腹痞悶，濕邪困脾者，加山藥15 g、薏苡仁15 g；兼肝腎陰虛者，加女貞子15 g、墨旱蓮15 g；兼氣滯血瘀者，加川芎15 g、郁金15 g；有腹水者，加白茅根 30 g、車前子15 g；伴脘腹脹滿者，加瓜蔞15 g、木香15 g。兩組療程均為8周。

1.2.2 觀察指標(biāo)及方法

1.2.2.1 主要療效指標(biāo) 觀察治療1、2、3、4、6及8周時(shí)患者好轉(zhuǎn)的例數(shù)，計(jì)算治療累積有效率(累積有效例數(shù)/總例數(shù))。治療有效率標(biāo)準(zhǔn)參照《肝衰竭診治指南(2018年版)》[2]中臨床好轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)：(1)乏力、納差、腹脹、出血傾向等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病消失；(2)黃疸、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)；(3)肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)(TBil降至正常的5倍以下，PTA>40%或INR<1.5)。無效：治療后患者臨床癥狀及體征加重；新發(fā)并發(fā)癥和/或肝外臟器功能衰竭，或原有并發(fā)癥加重；或患者病情繼續(xù)惡化自動(dòng)出院，死亡。

1.2.2.2 次要療效指標(biāo) (1)肝功能及凝血功能：治療期間各時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)兩組患者ALT、AST、TBil、Alb、PTA、INR。(2) 終末期肝病模型(MELD)評(píng)分：記錄兩組患者治療各時(shí)間點(diǎn)的MELD評(píng)分。MELD =3.78×ln(TBil)+11.2×ln(INR) +9.57× ln(Cr)+6.43×病因?qū)W(膽汁淤積或酒精為0，其他為1)[10]。(3) 血常規(guī)：治療期間各時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)兩組患者WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(Neu)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(Lym)并計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)。

1.2.2.3 安全性指標(biāo) 治療期間每周檢測(cè)腎功能，血、尿、便常規(guī)等。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：京地倫科字(2017)第(030)-01號(hào)。所有患者均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 75例患者分為兩組，中西醫(yī)結(jié)合組36例，其中男30例，女6例，年齡20～65歲，平均(41.8±12.3)歲；對(duì)照組39例，其中男31例，女8例，年齡24～65歲，平均(43.3±9.6)歲。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，具有可比性。

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療第4周，中西醫(yī)結(jié)合組累積有效率77.7%，對(duì)照組為53.8%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.734，P<0.05)。其余各時(shí)間點(diǎn)兩組累積有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

表1 兩組各時(shí)間點(diǎn)治療累積有效率比較

2.3 兩組治療前后肝功能比較 兩組在治療第1周時(shí)ALT、AST較治療前明顯下降，治療第3周TBil較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；兩組ALT、AST同時(shí)間點(diǎn)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。治療第1、2周中西醫(yī)結(jié)合組Alb明顯上升，與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

表2 兩組各時(shí)間點(diǎn)肝功能的比較

2.4 兩組治療前后凝血功能及MELD評(píng)分比較 中西醫(yī)結(jié)合組在第1周PTA明顯升高，與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療第1周兩組INR較治療前明顯降低(P值均<0.05)，與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。在治療第2周，兩組MELD評(píng)分較治療前明顯降低(P值均<0.05)，與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表3)。

表3 兩組各時(shí)間點(diǎn)凝血功能及MELD評(píng)分比較

2.5 兩組患者治療前后血常規(guī)比較 中西醫(yī)結(jié)合組在治療后，WBC、Neu、NLR明顯下降(P值均<0.05)，而對(duì)照組在治療第1周時(shí)WBC、Neu、NLR下降不明顯(P值均>0.05)。第3周及8周時(shí)，與對(duì)照組比較，中西醫(yī)結(jié)合組Neu、NLR明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表4)。

表4 兩組各時(shí)間點(diǎn)血常規(guī)比較

2.6 不良反應(yīng) 所有患者治療期間檢測(cè)腎功能及血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)均無明顯異常，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

ACLF根據(jù)其臨床表現(xiàn)，屬于中醫(yī)學(xué)“瘟黃”“急黃”等范疇。外感濕熱疫毒，內(nèi)遏脾胃，肝膽失于疏泄，膽汁不循常道，外溢于肌膚，身目俱黃。疫毒熾盛，內(nèi)灼肝膽，熱毒深入營血。因此，“肝膽濕熱，毒瘀蘊(yùn)結(jié)”是早中期ACLF的核心病機(jī)，中醫(yī)辨證屬毒瘀相搏、濕熱壅盛、脾虛正虧證，予解毒涼血健脾方加減治療。方中君藥以茵陳清熱利濕退黃，臣藥以梔子清熱解毒、通利三焦，同時(shí)茵陳、梔子入血分，切合“瘀熱以行”之黃疸病機(jī)。黃芩清上焦之火，牡丹皮清熱涼血，活血消瘀，丹參涼血活血，佐以生地清熱涼血生津。葉天士言：“肝病必犯脾土，是侮其所勝也”。肝病傳脾可引起脾虛濕盛，佐以白術(shù)、茯苓健脾利濕，醒脾助運(yùn)。其中，健脾和胃法是治療ACLF的重要法則，肝脾同治，除濕邪利于退黃，防止苦寒藥物傷及脾胃，又可運(yùn)化脾胃，恢復(fù)正氣。因此在解毒涼血的基礎(chǔ)上，辨證施以健脾和胃之法[11]。健脾和胃以升清降濁在調(diào)節(jié)腸道菌群，防止腸黏膜損傷，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生，防止肝臟進(jìn)一步損傷方面發(fā)揮重要作用[11]。

本研究結(jié)果顯示，治療4周后,中西醫(yī)結(jié)合組累積有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，提示解毒涼血健脾方能夠提高早中期乙型肝炎ACLF的治療有效率。血清Alb和PTA水平是反映肝臟儲(chǔ)備能力和合成功能的重要指標(biāo)，對(duì)判斷疾病的進(jìn)展和預(yù)后有較大的價(jià)值。治療第1、2周時(shí)，中西醫(yī)結(jié)合組Alb較同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組明顯上升(P<0.05)；治療第1周時(shí)，中西醫(yī)結(jié)合組PTA較同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組明顯上升(P<0.05)，表明解毒涼血健脾方能夠促進(jìn)患者凝血及肝臟合成功能的恢復(fù)。

本課題組前期研究[12]表明，NLR是預(yù)測(cè)慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NLR值越高，患者病情越重，病死率越高。外周血中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞綜合了機(jī)體免疫反應(yīng)與炎癥兩方面因素，它的升高反映了機(jī)體的免疫失衡和炎癥狀態(tài)[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療初期，中西醫(yī)結(jié)合組WBC、Neu、NLR明顯下降(P<0.05)，第3周及8周時(shí)，中西醫(yī)結(jié)合組Neu、NLR與對(duì)照組比較明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這可能與解毒涼血健脾方通過調(diào)節(jié)宿主的免疫狀態(tài)、改善肝細(xì)胞的炎癥損傷，阻止病情進(jìn)展有關(guān)。

綜上所述，解毒涼血健脾方能提高早中期乙型肝炎ACLF患者的臨床治療有效率，改善患者肝功能和凝血功能，降低NLR。在調(diào)節(jié)免疫損傷、改善內(nèi)毒素血癥，防止肝臟二次損傷等方面發(fā)揮重要作用。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：時(shí)克、侯藝鑫負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文；時(shí)克、侯杰、冉崇平參與收集數(shù)據(jù)；李玉鑫負(fù)責(zé)修改論文；王憲波指導(dǎo)修改文章并最終定稿。