中國原發(fā)性肝細(xì)胞癌放射治療指南(2020年版)

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)放射腫瘤治療醫(yī)師分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)，

中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤放射治療專業(yè)委員會(huì)

1 概述

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率分別位居我國惡性腫瘤的第4位和第2位[1-2]。原發(fā)性肝癌的病理類型主要包括肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和混合型肝癌，其中HCC約占85%～90%。三者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、臨床表現(xiàn)及治療策略等方面有所不同，本指南中的肝癌特指HCC。我國HCC多在慢性肝病或肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)展形成，起病隱匿，早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者確診時(shí)分期較晚，因此總體預(yù)后較差。HCC的治療強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合模式，以提高患者的生存率。對(duì)于可手術(shù)HCC，根治性肝切除術(shù)或肝移植術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案；對(duì)于不可手術(shù)HCC，放射治療(簡稱放療)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)及系統(tǒng)治療等都是可選擇的有效治療手段。近年來隨著放療技術(shù)的快速發(fā)展，三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)、調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiotherapy，IMRT)、立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)及圖像引導(dǎo)放療(image-guided radiotherapy，IGRT)等技術(shù)在肝癌治療中得到廣泛應(yīng)用。目前國內(nèi)外不同指南對(duì)肝癌放療的推薦存在分歧。結(jié)合目前最新臨床研究成果，制定了《中國原發(fā)性肝細(xì)胞癌放射治療指南(2020年版)》，目的在于規(guī)范HCC放療的臨床實(shí)踐，推動(dòng)放療在HCC中的應(yīng)用，從而提高肝癌患者的生存率。本指南參照的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)按照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)證據(jù)和共識(shí)的類別進(jìn)行分類(附錄1)。本指南意見除特別注明以外均為2A類推薦。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 癥狀 HCC早期無典型癥狀，少數(shù)患者可有腹脹、腹痛、乏力和食欲不振等慢性肝病相關(guān)癥狀。一旦出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、黃疸、出血以及肝性腦病等典型癥狀，往往提示疾病已到中晚期。若出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者可有受累器官的相關(guān)癥狀。

2.2 體征 HCC早期患者多無明顯陽性體征，中晚期肝癌的陽性體征包括黃疸、肝臟腫大、血管雜音及門靜脈高壓征象(如腹腔積液、脾臟腫大等)。

3 輔助檢查

3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

3.1.1 一般檢查 包括血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及潛血試驗(yàn)、肝腎功能、血糖、凝血功能、機(jī)體免疫指標(biāo)等。

3.1.2 病毒感染指標(biāo) 主要檢測HBV和HCV相關(guān)指標(biāo)，血清學(xué)檢測包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、抗-HCV等，病毒學(xué)檢測包括HBV DNA定量、HCV RNA定量等。

3.1.3 腫瘤標(biāo)志物 血清AFP是HCC診斷和療效監(jiān)測常用的重要指標(biāo)之一。若血清AFP≥400 μg/ml，在排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤等情況下，高度提示肝癌。AFP輕度升高時(shí)，應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，并與肝功能變化對(duì)比分析。對(duì)血清AFP陰性人群，甲胎蛋白異質(zhì)體、異常凝血酶原和血漿游離微小核糖核酸也可作為肝癌早期診斷標(biāo)志物[3-4]。

3.2 影像學(xué)檢查

3.2.1 超聲 超聲是最常用的檢查方法。常規(guī)灰階超聲可早期、敏感地檢岀肝內(nèi)占位，并觀察肝內(nèi)或腹腔轉(zhuǎn)移病灶、肝內(nèi)血管及膽管侵犯等。彩色多普勒血流成像可觀察病灶內(nèi)血供，同時(shí)明確病灶性質(zhì)及與肝內(nèi)重要血管的比鄰關(guān)系。超聲造影可提示肝腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)變化，幫助鑒別腫瘤的性質(zhì)[4]。

3.2.2 CT 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查[4]。肝臟動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT常用于肝癌的臨床診斷及分期，也用于肝癌治療的療效評(píng)價(jià)，特別是對(duì)TACE治療后觀察碘油沉積有優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，借助CT后處理技術(shù)可進(jìn)行血管三維重建、腫瘤及肝臟體積測量、肺和骨等其他臟器轉(zhuǎn)移評(píng)價(jià)等。

3.2.3 MRI 肝臟多模態(tài)MRI無輻射影響、組織分辨率更高，具有形態(tài)結(jié)合功能(包括擴(kuò)散加權(quán)成像等)綜合成像技術(shù)能力，是HCC臨床診斷、分期和療效評(píng)價(jià)的優(yōu)選影像技術(shù)[4]。多模態(tài)MRI對(duì)于直徑≤2.0 cm肝癌的檢出和診斷能力優(yōu)于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT[5-6]。使用肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)可提高直徑≤1.0 cm肝癌的檢岀率及鑒別診斷的準(zhǔn)確率[7-10]。多模態(tài)MRI在評(píng)價(jià)腫瘤是否侵犯門靜脈、肝靜脈主干及其分支，以及是否存在腹腔或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面較動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT也更具優(yōu)勢(shì)。

3.2.4 數(shù)字減影血管造影 采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動(dòng)脈進(jìn)行數(shù)字減影血管造影檢查，可明確顯示腫瘤大小、數(shù)目及血供情況。數(shù)字減影血管造影檢查能夠?yàn)檠芙馄首儺悺⒛[瘤與重要血管解剖關(guān)系以及門靜脈侵犯等提供準(zhǔn)確客觀的信息，對(duì)于判斷手術(shù)完整切除的可能性以及制定合理的治療方案有重要價(jià)值[4]。

3.2.5 PET-CT PET-CT可以提供腫瘤整體狀況尤其是轉(zhuǎn)移的信息，同時(shí)反映腫瘤代謝變化。PET-CT對(duì)于HCC臨床診斷的敏感性和特異性尚不理想，不推薦作為常規(guī)檢查，可作為其他檢查手段的補(bǔ)充。

3.3 穿刺活檢 對(duì)于具有典型影像學(xué)特征、符合HCC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，不需要常規(guī)進(jìn)行診斷性肝臟病灶穿刺活檢[11]。而對(duì)于缺乏典型影像學(xué)特征的肝臟占位性病變，穿刺活檢可獲得病理學(xué)診斷，為明確病灶性質(zhì)、分析腫瘤分子分型、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后等提供重要的信息。

4 肝儲(chǔ)備功能評(píng)估

4.1 Child-Pugh肝功能分級(jí) 綜合總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間、腹腔積液、肝性腦病5個(gè)方面對(duì)肝功能進(jìn)行分級(jí)(附錄2)，是目前肝癌放療最常用和最重要的肝儲(chǔ)備功能評(píng)估手段。

4.2 肝儲(chǔ)備功能測定 15 min吲哚菁綠潴留率主要反映肝細(xì)胞攝取能力(有功能的肝細(xì)胞量)及肝臟血流量，重復(fù)性較好。

5 篩查和診斷

5.1 篩查 在我國，HBV和/或HCV感染、酒精性肝病、非酒精脂肪性肝炎、長期食用黃曲霉毒素污染的食物、血吸蟲病等多種原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群是肝癌高危人群，應(yīng)定期進(jìn)行肝癌早期篩查，建議至少每6個(gè)月進(jìn)行1次血清AFP檢測和肝臟超聲檢查，篩查異常者應(yīng)通過影像學(xué)或肝活檢進(jìn)一步診斷、隨訪。

5.2 診斷

5.2.1 病理診斷 肝臟占位、肝外轉(zhuǎn)移病灶活檢標(biāo)本，或手術(shù)切除組織標(biāo)本，經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷為HCC仍是金標(biāo)準(zhǔn)。

5.2.2 臨床診斷 在所有實(shí)體瘤中，僅HCC可采用臨床指標(biāo)確定診斷。綜合病史、血清學(xué)檢測(腫瘤標(biāo)志物和病毒感染指標(biāo))和影像學(xué)檢查做出臨床診斷。在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI和超聲造影4種影像學(xué)檢查中，HCC的典型影像學(xué)表現(xiàn)為病灶在動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化、門靜脈期和/或延遲期強(qiáng)化減低的“快進(jìn)快出”的增強(qiáng)方式。診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[12]：

(1)若肝臟結(jié)節(jié)<1 cm，定期進(jìn)行篩查。

(2)若肝臟結(jié)節(jié)為1～2 cm，上述4種影像學(xué)檢查至少2項(xiàng)檢查有典型的肝癌特征，結(jié)合病史和血清學(xué)檢測，可做出HCC的臨床診斷；若無或只有1項(xiàng)檢查有典型肝癌特征，應(yīng)密切進(jìn)行影像學(xué)隨訪，每2～3個(gè)月1次，必要時(shí)行肝穿刺活檢。

(3)若肝臟結(jié)節(jié)>2 cm，4種影像學(xué)檢查中只要有1項(xiàng)顯示典型的肝癌特征，結(jié)合病史和血清學(xué)檢測，可做出HCC的臨床診斷；若均無典型的肝癌特征，需進(jìn)行肝穿刺活檢。

(4)若常規(guī)影像學(xué)未明確提示肝臟結(jié)節(jié)，但AFP≥400 ng/ml，則上述4種影像學(xué)檢查只要有1項(xiàng)顯示典型的肝癌特征，結(jié)合病史和血清學(xué)檢測可做出HCC的臨床診斷；若影像學(xué)均無典型的肝癌特征，應(yīng)密切進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)隨訪，每2～3個(gè)月1次。

臨床診斷也可參考HCC診斷路線圖[4](附錄3)。

6 分期

準(zhǔn)確的分期對(duì)于治療方案制定以及預(yù)后評(píng)價(jià)至關(guān)重要。國際上常用的肝癌分期系統(tǒng)包括TNM分期(附錄4)和巴塞羅那分期(BCLC)。依據(jù)我國肝癌特點(diǎn)，我國專家建立了中國肝癌分期(China liver cancer staging，CNLC)[4]，具體如下：

CNLC Ⅰa期：體力狀態(tài)(performance status，PS)評(píng)分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，單個(gè)腫瘤最大徑≤5 cm，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC Ⅰb期：PS評(píng)分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，單個(gè)腫瘤最大徑>5 cm，或2～3個(gè)腫瘤最大徑均≤3 cm，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC Ⅱa期：PS評(píng)分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，2～3個(gè)腫瘤、單個(gè)腫瘤最大徑>3 cm，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC Ⅱb期：PS評(píng)分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，腫瘤數(shù)目≥4個(gè)、不論腫瘤大小，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC Ⅲa期：PS評(píng)分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，不論腫瘤情況，有血管侵犯，無肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC Ⅲb期：PS評(píng)分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，不論腫瘤情況，不論血管侵犯，有肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC Ⅳ期：PS評(píng)分3～4分或肝功能Child-Pugh C級(jí)，不論腫瘤情況及侵犯轉(zhuǎn)移情況。

7 治療

HCC治療更強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合模式，特別是對(duì)疑難復(fù)雜病例的處理要避免單學(xué)科治療的局限性。主要治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、局部消融治療、TACE治療、放療、系統(tǒng)治療等。

7.1 外科治療

外科治療是早期HCC患者最重要的根治性治療手段，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。

7.1.1 手術(shù)切除適應(yīng)證 肝儲(chǔ)備功能良好的CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手術(shù)切除首選適應(yīng)證[4]；部分CNLC Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，也可考慮手術(shù)切除[13-14]。

7.1.2 肝移植適應(yīng)證 肝移植是根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除及局部消融的早期肝癌患者。我國專家推薦采用美國加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)標(biāo)準(zhǔn)[4]作為肝移植適應(yīng)證判斷依據(jù)，即：單個(gè)腫瘤直徑≤6.5 cm；腫瘤數(shù)目≤3個(gè)，其中最大腫瘤直徑≤4.5 cm，且腫瘤直徑總和≤8.0 cm；無大血管侵犯。

7.2 局部消融治療

我國HCC患者大多數(shù)合并肝硬化，而且大部分HCC患者在確診時(shí)已屬于中晚期，有手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者僅占20%～30%[4,15]。局部消融治療可使部分無法手術(shù)的患者獲得根治機(jī)會(huì)。

7.2.1 局部消融適應(yīng)證 局部消融治療適用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝功能分級(jí)Child-Pugh A/B級(jí)者，可以獲得根治性療效[4,16,18]。對(duì)于不能手術(shù)切除的直徑3～7 cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可采用局部消融聯(lián)合TACE[4,19-21]。

7.2.2 常見消融手段 常見消融手段包括RFA、微波消融、冷凍消融、無水乙醇注射等。

7.3 TACE治療 肝癌TACE治療的適應(yīng)證主要包括[4]：

(1)CNLC Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者。

(2)可手術(shù)切除，但由于其他原因不能或不愿接受手術(shù)治療的CNLC Ⅰb、Ⅱa期肝癌患者。

(3)門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但門靜脈代償性側(cè)支血管豐富或通過門靜脈支架植入可以復(fù)通門靜脈血流的肝癌患者。

7.4 系統(tǒng)治療

對(duì)于晚期肝癌患者，有效的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生命質(zhì)量，延長生存時(shí)間[4]。

7.4.1 系統(tǒng)治療適應(yīng)證[4]

(1)合并有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者。

(2)雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除或TACE的CNLC Ⅱb期肝癌患者。

(3)合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者。

(4)多次TACE治療后肝血管阻塞和/或TACE治療后進(jìn)展的患者。

7.4.2 系統(tǒng)治療的藥物選擇[12]

(1)肝功能分級(jí)Child-Pugh A或B≤7分：一線治療推薦索拉非尼[22-23]、侖伐替尼[24]、多納非尼、阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗[25]或奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療[26]；二線治療推薦瑞戈非尼[27]、阿帕替尼或程序性死亡受體-1單抗(納武利尤單抗[28]、帕博利珠單抗[29]和卡瑞利珠單抗[30]等)。

(2)肝功能分級(jí)Child-Pugh B>7分或C級(jí)：可采用具有肝癌適應(yīng)證的現(xiàn)代中藥制劑或最佳支持治療等。

7.5 放療

肝癌放療以外照射為主，加之國內(nèi)外開展肝癌近距離治療的中心及相關(guān)研究較少，本指南僅介紹肝癌外照射相關(guān)內(nèi)容。

在二維放療年代，全肝照射誘發(fā)的放射性肝病(radiation-induced liver disease，RILD)大大限制了放療在肝癌治療中的應(yīng)用[31]。近年來隨著放療新技術(shù)，如3D-CRT、IMRT、SBRT及IGRT等的不斷應(yīng)用，臨床上實(shí)現(xiàn)了真正的精準(zhǔn)放療，即高劑量照射區(qū)精準(zhǔn)覆蓋腫瘤區(qū)域同時(shí)正常組織器官得到充分保護(hù)，這大大推動(dòng)了肝癌放療的發(fā)展。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步和肝癌放療實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，放療在HCC治療中的價(jià)值得到廣泛認(rèn)可，只要病變無法手術(shù)切除，或者患者有嚴(yán)重合并癥無法耐受手術(shù)，而且不論病變?cè)谑裁床课唬暖煻伎梢钥紤]作為潛在根治性、綜合治療的一部分或姑息性治療手段應(yīng)用于不同分期的HCC患者。同時(shí)還要大力支持開展前瞻性研究，從而使臨床應(yīng)用放療的證據(jù)級(jí)別進(jìn)一步提高。

7.5.1 放療適應(yīng)證

(1)潛在根治性SBRT：CNLC Ⅰa、部分選擇性的Ⅰb期HCC患者，尤其是小肝癌(≤5 cm)患者，若無手術(shù)或消融治療等適應(yīng)證，或患者由于高齡或嚴(yán)重合并癥等無法耐受手術(shù)或消融治療，或患者不愿接受有創(chuàng)性治療，以及通過其他治療后殘留和復(fù)發(fā)的HCC，均可采用SBRT治療。患者具有以下情況時(shí)，與RFA相比，SBRT可能具有一定優(yōu)勢(shì)：腫瘤>3 cm，位于膈下、腫瘤鄰近大血管、中央膽道系統(tǒng)、心臟等部位，或腫瘤在超聲下不可視，這類情況下SBRT是局部消融治療的有效替代手段。

(2)TACE和放療的綜合治療：CNLC部分Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期無手術(shù)適應(yīng)證HCC患者，采用包括放療在內(nèi)的綜合治療屬于優(yōu)選治療，尤其是TACE聯(lián)合放療不論在局部控制率還是生存率方面更具優(yōu)勢(shì)。

(3)手術(shù)和放療的綜合治療：等待肝移植患者，放療可以作為橋接治療控制腫瘤，維持患者的肝移植候選狀態(tài)；部分晚期HCC患者通過放療可以縮小腫瘤，轉(zhuǎn)化為可手術(shù)；接受窄切緣(<1 cm)手術(shù)HCC患者術(shù)后放療可以降低復(fù)發(fā)率，提高療效(2B類證據(jù))。

(4)姑息性放療：有肝外轉(zhuǎn)移的CNLC Ⅲb期HCC患者，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肺、骨、腎上腺和腦等的轉(zhuǎn)移時(shí)，放療可以緩解癥狀，預(yù)防或減少并發(fā)癥的發(fā)生；寡轉(zhuǎn)移病灶也可以行SBRT治療，提高療效(2B類證據(jù))。

7.5.2 HCC放療證據(jù)

7.5.2.1 SBRT證據(jù) HCC經(jīng)過恰當(dāng)?shù)腟BRT治療后2～3年腫瘤局部控制率高達(dá)83.6%～100%[32-25]，≥3級(jí)肝臟及胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率低于5%[34]，2～3年總生存率約為48.3%～70.0%(部分研究包括了同時(shí)合并瘤栓甚至有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者)，若為單純的小肝癌(≤5 cm)患者SBRT甚至可以取得與根治性手術(shù)相似的療效[36]。

一項(xiàng)研究比較了SBRT(少數(shù)患者接受了每次3 Gy的大分割放療)與RFA的療效，在腫瘤數(shù)目≤3個(gè)、腫瘤最大徑≤3 cm的不可手術(shù)HCC患者中，兩者的總生存率、局部控制率和肝臟不良反應(yīng)方面是相似的[37]?；?064例亞洲患者的多中心回顧性研究[38]顯示，對(duì)于>3 cm、位于膈下或TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的腫瘤，SBRT局部控制率明顯優(yōu)于RFA治療。

目前研究表明SBRT治療HCC可獲得良好而又持久的局部控制率，但不同中心在患者選擇、放療模式以及正常肝臟和胃腸道劑量限量等方面存在一定差異，仍需要開展SBRT治療的前瞻性研究，以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

7.5.2.2 TACE和放療的綜合治療證據(jù) 不可手術(shù)的HCC患者，包括病變較大(>5 cm)、多發(fā)腫瘤(≥2個(gè))、合并瘤栓等情況，現(xiàn)有研究表明這類患者應(yīng)優(yōu)選包括TACE和放療在內(nèi)的綜合治療。

TACE對(duì)于大多數(shù)患者并非根治性治療，TACE和放療的綜合治療可以顯著提高患者的療效。Shim等[39]研究顯示，不可手術(shù)肝癌TACE聯(lián)合放療和單純TACE治療相比，腫瘤大小為5～7 cm者2年總生存率分別為63%和42%，8～10 cm者分別為50%和0，>10 cm者分別為17%和0，均顯示出綜合治療的優(yōu)勢(shì)。Kim等[40]對(duì)≥10 cm的巨大HCC的研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合放療組中位總生存期和無進(jìn)展生存期以及肝內(nèi)控制率均較單純TACE組顯著提高。

一項(xiàng)研究[41]納入了107例不可手術(shù)、但均接受了TACE聯(lián)合放療的HCC患者，結(jié)果顯示，肝內(nèi)原發(fā)灶為孤立腫瘤患者療效最好，中位生存時(shí)間35個(gè)月；肝內(nèi)多發(fā)腫瘤但均可以包括在放療野內(nèi)或放療野外病變也控制良好者中位生存時(shí)間16個(gè)月；肝內(nèi)多發(fā)腫瘤放療后放療野內(nèi)病變控制良好，但放療野外病變?nèi)杂谢钚哉咧形簧鏁r(shí)間只有5個(gè)月。該研究表明對(duì)于肝內(nèi)多發(fā)性HCC患者，若通過綜合治療病變均可以控制，局部放療仍有生存獲益。

2015年Huo等[42]發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于不可手術(shù)HCC患者TACE聯(lián)合放療與單純TACE治療比較的Meta分析，共包括25項(xiàng)研究(11項(xiàng)小樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，14項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究)，其中8項(xiàng)研究包括了臨床Ⅲ或Ⅳ期患者，18項(xiàng)研究包括了門靜脈瘤栓患者，共計(jì)2577例肝癌患者。多數(shù)研究采用常規(guī)分割放療。病例匯總后分析TACE聯(lián)合放療組的中位總生存時(shí)間為22.7個(gè)月，明顯優(yōu)于單純TACE組的13.5個(gè)月(P<0.001)，而且不論1年到5年的生存率還是治療有效率均是綜合治療組更高。亞組分析顯示患者無論是否合并門靜脈瘤栓都可以從綜合治療中獲益。研究認(rèn)為現(xiàn)有的證據(jù)足以證明，對(duì)于不可手術(shù)HCC患者而言，TACE聯(lián)合放療明顯優(yōu)于單純TACE治療。

HCC患者合并瘤栓是最主要的不良預(yù)后因素之一，支持治療的生存期僅2～4個(gè)月[43]。放療是瘤栓局部治療中最有效的手段，客觀有效率為39.6%～51.8%，采用包括放療在內(nèi)的綜合治療后中位總生存期可以延長到10.2～10.6個(gè)月[44-45]。

在BCLC指南中HCC合并瘤栓的唯一推薦治療是系統(tǒng)治療，但是2018年發(fā)表的前瞻性隨機(jī)研究[46]證實(shí)，TACE聯(lián)合放療不論是無進(jìn)展生存還是總生存方面均明顯優(yōu)于作為一線治療的索拉非尼。

2019年一項(xiàng)研究[47]總結(jié)了639例HCC合并瘤栓TACE聯(lián)合放療作為一線治療的結(jié)果，中位總生存期為10.7個(gè)月，放療后3個(gè)月內(nèi)，3級(jí)以上肝功能異常和膽紅素升高發(fā)生率分別是8.1%和1.5%；3級(jí)以上胃腸道出血發(fā)生率為1.6%。研究認(rèn)為，HCC合并瘤栓患者TACE聯(lián)合放療既安全又有效，可以作為患者的一線治療。

HCC侵犯下腔靜脈或右心房僅占4%左右[48]，理論上瘤栓脫落可能引起肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，但一項(xiàng)包括164例患者的Meta分析結(jié)果顯示，這類患者進(jìn)行放療的局部控制率達(dá)83.8%，僅有1例患者出現(xiàn)肺栓塞，提示放療對(duì)這類患者同樣安全有效[49]。

7.5.2.3 手術(shù)和放療的綜合治療證據(jù) 等待肝移植的HCC患者常需要橋接治療，以維持患者的肝移植候選狀態(tài)，SBRT是常用的橋接治療手段之一[50-51]。2017年加拿大的一項(xiàng)研究[52]對(duì)比了SBRT、TACE、RFA作為肝移植橋接治療的療效，3種治療方案的5年生存率及術(shù)后并發(fā)癥相似。

與根治性手術(shù)(切緣≥1 cm)相比，窄切緣(<1 cm)術(shù)后HCC復(fù)發(fā)率高，患者生存率低[53]。Wang等[54]研究結(jié)果顯示，窄切緣手術(shù)患者行術(shù)后放療可取得與根治性手術(shù)患者相似的總生存期，二者的生存率均明顯高于單純窄切緣手術(shù)患者。另外，術(shù)后放療可以明顯降低肝內(nèi)和肝外復(fù)發(fā)率。

盡管手術(shù)治療在HCC合并瘤栓患者中的作用存在一定的分歧，但是國內(nèi)一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究[55]的數(shù)據(jù)顯示，新輔助放療聯(lián)合手術(shù)者2年總生存率達(dá)27.4%，顯著高于單純手術(shù)治療的9.4%，體現(xiàn)了綜合治療的優(yōu)勢(shì)。

7.5.2.4 姑息性放療證據(jù) HCC肝外轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致受累器官出現(xiàn)相關(guān)癥狀，如疼痛、咳嗽等，這部分患者需要進(jìn)行包括放療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療。對(duì)淋巴結(jié)[56]、腎上腺[57]、骨或軟組織[58]、肺[59]或腦[60]轉(zhuǎn)移等患者，放療可使轉(zhuǎn)移病變縮小、癥狀緩解，從而提高生命質(zhì)量。

7.5.3 放療禁忌證 HCC患者如肝內(nèi)病變呈廣泛彌漫分布、PS評(píng)分3～4分、肝功能Child-Pugh C級(jí)、既往同一部位放療史、合并嚴(yán)重的內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，預(yù)計(jì)不能安全實(shí)施放療者不建議行放療。

7.5.4 放療實(shí)施要點(diǎn)

7.5.4.1 放療定位 定位前準(zhǔn)備：定位前一般應(yīng)禁食禁飲4 h。定位前30 min口服300 ml稀釋后的腸道對(duì)比劑(飲用水500 ml與20%泛影葡胺20 ml混合)。進(jìn)行CT模擬定位前口服剩余的200 ml稀釋的腸道對(duì)比劑。

CT定位：患者仰臥位，體膜固定，層厚3～5 mm掃描，掃描范圍從膈上4～5 cm至L4椎體下緣，應(yīng)用靜脈增強(qiáng)對(duì)比劑。

MRI圖像融合：多模態(tài)MRI可顯著增加肝臟病變邊界的辨識(shí)度，所以HCC患者強(qiáng)烈建議同時(shí)根據(jù)定位CT和MRI圖像進(jìn)行靶區(qū)勾畫。定位CT和MRI圖像采集時(shí)患者應(yīng)盡可能采取同一固定體位，從而達(dá)到CT/MRI更好的圖像融合。

7.5.4.2 放療靶區(qū)勾畫 強(qiáng)調(diào)結(jié)合多種影像學(xué)資料來確定靶區(qū)。

(1)大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)：要利用平掃和增強(qiáng)定位CT(或4D-CT)圖像、充分結(jié)合多模態(tài)MRI圖像來確定GTV范圍。建議對(duì)HCC原發(fā)腫瘤和瘤栓分別進(jìn)行勾畫。原發(fā)腫瘤多在動(dòng)脈期進(jìn)行勾畫，瘤栓在靜脈期或延遲期進(jìn)行勾畫。無MRI模擬定位機(jī)的單位，也可參照診斷MRI進(jìn)行GTV勾畫。

(2)臨床靶體積(clinical target volume，CTV)：對(duì)于肝內(nèi)原發(fā)腫瘤，在沒有病理分級(jí)、非SBRT技術(shù)情況下，建議GTV外擴(kuò)5 mm形成CTV[61]，在采用SBRT技術(shù)的情況下，多不需要外放CTV；瘤栓多局限在管壁內(nèi)，一般不需要外放CTV；由于HCC出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見，CTV一般不包括淋巴引流區(qū)，但對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，建議CTV包括相應(yīng)淋巴引流區(qū)。

(3)計(jì)劃靶體積(planning target volume，PTV)：一般在CTV基礎(chǔ)上外放5～15 mm，具體根據(jù)各單位質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)確定。

7.5.4.3 放療劑量及分割模式

(1)SBRT治療：最佳劑量和分割模式尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床具體選擇主要取決于肝臟功能和正常器官劑量限制，也與病變的大小、數(shù)量和位置等有關(guān)。若腫瘤≤5 cm，肝功能分級(jí)Child-Pugh A級(jí)時(shí)，多采用總劑量30～50 Gy，3～5次完成；若腫瘤>5 cm，靠近胃腸道時(shí)單次劑量可以減少為5～5.5 Gy，共照射10次左右。有治療經(jīng)驗(yàn)的放療中心可以對(duì)Child-Pugh B級(jí)7分HCC患者謹(jǐn)慎選擇SBRT治療，同時(shí)需要調(diào)整處方劑量和更嚴(yán)格的危及器官劑量限制[62]。

(2)常規(guī)分割放療：用于晚期肝癌的放療，多采用50～60 Gy、單次1.8～2.0 Gy的分割模式。

7.5.4.4 危及器官劑量限制 正常器官耐受劑量需綜合考慮放療總劑量、分割方式、肝功能Child-Pugh分級(jí)、正常肝體積(全肝體積減GTV)大小等因素，其中RILD仍然是影響HCC放療安全性的最主要因素之一。

(1)SBRT治療：

①肝功能Child-Pugh A級(jí)，放療次數(shù)3～5次，正常肝體積>700 ml時(shí)，正常肝平均劑量<15 Gy或肝臟體積>800 ml時(shí)<18 Gy[63]。

②我國肝癌患者大多伴有肝硬化和脾功能亢進(jìn)，導(dǎo)致胃腸道瘀血和凝血功能異常，胃腸道的放射耐受劑量可能低于美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)推薦的劑量，目前研究認(rèn)為，放療分次數(shù)3～5次時(shí)，胃和小腸最大劑量均應(yīng)<22.2～35.0 Gy，最佳<30 Gy；食管最佳<32 Gy。

③放療分次數(shù)3～5次，雙腎平均劑量最佳<10 Gy；脊髓最大劑量<21.9～30.0 Gy，最佳<25 Gy。

(2)常規(guī)分割放療：

①肝功能Child-Pugh A級(jí)患者，正常肝平均劑量<28 Gy[64]；肝功能Child-Pugh B級(jí)者，肝臟對(duì)射線的耐受性下降，正常肝平均劑量<24 Gy[65]，肝功能Child-Pugh C級(jí)患者不建議行肝臟放療。

②胃和小腸最大劑量均應(yīng)<54 Gy，胃V45<45%，小腸V50≤5%。

③雙腎平均劑量≤15 Gy，如一側(cè)腎臟平均劑量>19 Gy，則另一側(cè)腎臟盡量減少受照劑量；脊髓最大劑量<45 Gy。

7.5.4.5 放療技術(shù) 建議采用3D-CRT、SBRT等技術(shù)。螺旋斷層放療適合多發(fā)病灶的肝癌患者。建議采用IGRT技術(shù)，尤其是選擇SBRT時(shí)，每次治療必須有圖像引導(dǎo)，以提高治療的準(zhǔn)確性并減少治療的不良反應(yīng)。

HCC放療技術(shù)的選擇和放療野的設(shè)計(jì)要遵循一個(gè)基本原則，即充分保護(hù)正常肝組織，即便是接受低劑量照射的正常肝體積也要盡量減少，所以對(duì)于晚期HCC患者多選擇3～5個(gè)非均勻分布的照射野，從而保證放療的順利完成、保留正常肝臟的再生能力，為進(jìn)一步的綜合治療奠定基礎(chǔ)。

呼吸運(yùn)動(dòng)是導(dǎo)致肝臟腫瘤在放療過程中運(yùn)動(dòng)和形變的主要原因，目前常用的控制呼吸運(yùn)動(dòng)的手段包括腹壓器、呼吸門控技術(shù)、實(shí)時(shí)腫瘤追蹤技術(shù)等[66]。

7.5.4.6 放療的并發(fā)癥 常見的急性不良反應(yīng)主要包括乏力、惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損傷，嚴(yán)重者有上消化道出血等。治療上以對(duì)癥為主，多數(shù)急性不良反應(yīng)在治療后可以恢復(fù)。

RILD是肝臟放療最主要的劑量限制性不良反應(yīng)之一，包括典型性和非典型性兩種。(1)典型性RILD：大多數(shù)發(fā)生在放療后4個(gè)月內(nèi)，患者表現(xiàn)為疲乏、體重增加、腹圍增大、無黃疸性腹腔積液、肝腫大和堿性磷酸酶升高>2倍正常值上限。(2)非典型性RILD：大多數(shù)發(fā)生在放療后3個(gè)月內(nèi)，主要表現(xiàn)為肝功能的異常，如轉(zhuǎn)氨酶(ALT或AST)升高>正常值上限5倍、或肝功能Child-Pugh評(píng)分增加≥2分，無肝腫大和腹腔積液。診斷RILD要排除肝臟腫瘤進(jìn)展、病毒性或藥物性因素所致的臨床表現(xiàn)和肝功能等的異常[67]。RILD一旦發(fā)生死亡率較高，因此在制定放療計(jì)劃前要充分評(píng)估患者的基礎(chǔ)疾病，尤其是肝臟疾病，如肝炎、肝硬化等，放療前必須進(jìn)行肝功能分級(jí)評(píng)價(jià)，根據(jù)患者的具體情況制定出恰當(dāng)?shù)姆暖煼桨福员M量避免RILD的發(fā)生，即在臨床實(shí)踐中，重點(diǎn)是預(yù)防RILD的發(fā)生。

7.5.4.7 放療過程中抗病毒治療 合并HBV感染的患者，即使HBV DNA為陰性，進(jìn)行抗腫瘤治療過程中也可能出現(xiàn)HBV的再激活，重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡[68]。因此合并HBV感染特別是復(fù)制活躍的肝癌患者，口服核苷(酸)類似物抗病毒治療應(yīng)貫穿治療全過程。宜選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋等[4]。

對(duì)于HCV相關(guān)肝癌，如果有肝炎活動(dòng)建議應(yīng)行直接抗病毒藥物或聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療[4]。

7.5.4.8 放療后療效評(píng)估及隨訪 放療后1個(gè)月復(fù)查，以后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，5年內(nèi)每半年復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次，出現(xiàn)進(jìn)展相關(guān)癥狀隨時(shí)復(fù)查。

復(fù)查項(xiàng)目：癥狀詢問、體格檢查、營養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估、治療后的早晚期不良反應(yīng)評(píng)價(jià)、血液學(xué)檢查(血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物、病毒感染指標(biāo)、機(jī)體免疫指標(biāo)等)和影像學(xué)檢查(腹部CT或MRI、胸部X線片或胸部CT)等。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

中國原發(fā)性肝細(xì)胞癌放射治療指南(2020年版)專家組名單：

顧問專家組成員：李曄雄(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、劉孟忠(中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)、章真(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)

組長：王維虎(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、曾昭沖(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)

副組長：吳德華(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)、梁世雄(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)、岳金波(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)

秘書：朱向高(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院)

組員(按姓氏筆畫排序)：丁喆(寧夏醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、萬覺峰(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)、習(xí)勉(中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)、馬學(xué)真(青島市中心醫(yī)院)、王兆海(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心)、王捷(四川省腫瘤醫(yī)院)、王穎(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)、尹麗(江蘇省腫瘤醫(yī)院)、朱向高(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、朱旭(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、喬文波(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)、劉鵬(浙江省腫瘤醫(yī)院)、孫德宇(遼寧省腫瘤醫(yī)院)、李金高(江西省腫瘤醫(yī)院)、楊永凈(吉林省腫瘤醫(yī)院)、吳君心(福建省腫瘤醫(yī)院)、吳昊(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、張春林(甘肅省腫瘤醫(yī)院)、張曉智(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、張濤(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)、張獻(xiàn)波(河北省人民醫(yī)院)、陸寓非(河南省腫瘤醫(yī)院)、陳波(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、郁志龍(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)、羅文廣(中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院/安徽省立醫(yī)院)、龐青松(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、練祖平(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院)、段學(xué)章(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心)、俞新爽(山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/山東省千佛山醫(yī)院)、曹建忠(山西省腫瘤醫(yī)院)、曹培國(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院)、崔湧(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、黎功(清華大學(xué)長庚醫(yī)院)

附錄1～4見二維碼

參考文獻(xiàn)見二維碼