靶向適應(yīng)性免疫治愈慢性乙型肝炎策略及進(jìn)展

朱 偉，張小勇，張大千，侯金林

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 感染內(nèi)科肝病中心，廣州510515

HBV屬于嗜肝病毒科、是大小約為3.2 kb的雙鏈DNA包膜病毒[1]。雖然乙型肝炎預(yù)防性疫苗被廣泛應(yīng)用，但全球范圍內(nèi)依然約有2.5億人處于慢性HBV感染狀態(tài)，而持續(xù)的慢性HBV感染易導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌的發(fā)生與發(fā)展，造成嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)[2]。目前治療慢性乙型肝炎(CHB)的主要藥物包括核苷(酸)類似物和IFN，由于上述藥物無(wú)法清除作為病毒RNA轉(zhuǎn)錄模板的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)而無(wú)法有效清除HBV。目前CHB治療的目標(biāo)是停止抗病毒治療后，患者血清中HBsAg檢測(cè)陰性、HBV DNA檢測(cè)陰性、肝臟生化指標(biāo)正常及肝組織病變改善，即CHB的功能性治愈[3]。適應(yīng)性免疫應(yīng)答對(duì)于控制HBV感染起到極其重要的作用，因此通過(guò)靶向適應(yīng)性免疫的手段進(jìn)而治愈CHB的策略備受關(guān)注。

1 適應(yīng)性免疫在HBV感染中的作用

適應(yīng)性免疫應(yīng)答是由體液免疫和細(xì)胞免疫組成的復(fù)雜系統(tǒng)，在清除游離HBV、防止HBV擴(kuò)散及清除HBV感染的肝細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮核心作用，同時(shí)也是造成肝損傷的主要原因。

1.1 T淋巴細(xì)胞 HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞可通過(guò)細(xì)胞毒效應(yīng)及非細(xì)胞毒效應(yīng)清除HBV感染[4]。HBV的清除伴隨著強(qiáng)烈、多靶點(diǎn)CD8+T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答。清除CD8+T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致HBV感染的慢性化。CD4+T淋巴細(xì)胞在誘導(dǎo)高效B淋巴細(xì)胞及CD8+T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答過(guò)程中必不可少，因此HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞對(duì)于控制HBV感染亦至關(guān)重要。研究[5]表明，HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞在HBV感染后的7～10周即可被檢測(cè)到，這與HBV特異性抗體及CD8+T淋巴細(xì)胞出現(xiàn)的時(shí)間一致。在急性自限性HBV感染中，外周血中輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1極化的CD4+T淋巴細(xì)胞可以有效控制病毒感染[6]。雖然感染HBV后，敲除CD4+T淋巴細(xì)胞不影響HBV的清除，但感染前敲除CD4+T淋巴細(xì)胞可導(dǎo)致HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的缺陷從而導(dǎo)致HBV感染慢性化[7]。此外，CD4+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)是一種免疫負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞，在慢性HBV感染中發(fā)揮抑制T淋巴細(xì)胞活化、增殖及IFN產(chǎn)生的功能[8]。

1.2 B淋巴細(xì)胞 抗-HBs不僅可以預(yù)防HBV感染，還可促進(jìn)HBV的清除。研究[9]表明，靶向HBsAg中和抗體不但降低HBsAg還可減少HBV的傳播及恢復(fù)HBV特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答。擁有抗-HBs的CHB患者發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)比單純擁有抗-HBc的患者更低[10]。利妥昔單克隆抗體清除B淋巴細(xì)胞導(dǎo)致HBV再激活亦證明B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫可促進(jìn)HBV的清除[11]。

1.3 樹突狀細(xì)胞(DC) 作為功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞，DC在天然免疫及適應(yīng)性免疫中均發(fā)揮極其重要的作用。DC具有廣泛的模式識(shí)別受體，其中Toll樣受體是最具特征的，并在識(shí)別病毒或病毒抗原中發(fā)揮主要作用。DC和感染HBV肝細(xì)胞的抗原遞呈功能是初次激活HBV特異性T淋巴細(xì)胞的關(guān)鍵。DC可通過(guò)內(nèi)源性抗原遞呈或交差遞呈、共刺激分子及細(xì)胞因子等途徑初次激活CD4+T及CD8+T淋巴細(xì)胞。由于HBV不感染DC，所以DC只能通過(guò)交差遞呈方式遞呈HBV抗原并激活T淋巴細(xì)胞。當(dāng)DC抗原遞呈或細(xì)胞因子分泌功能受損時(shí)便會(huì)抑制HBV特異性T淋巴細(xì)胞的形成進(jìn)而抑制HBV特異性細(xì)胞及體液免疫。

2 抗HBV適應(yīng)性免疫的紊亂

感染HBV后，90%的嬰兒及5%的成年人會(huì)發(fā)展成CHB[12]。HBV感染慢性化的原因包括宿主因素及病毒因素，靶向HBV適應(yīng)性免疫系統(tǒng)紊亂是HBV感染慢性化主要原因。研究HBV適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及其在HBV感染慢性化中的機(jī)制是研發(fā)HBV治愈策略的基礎(chǔ)之一。

2.1 T淋巴細(xì)胞 CD8+T及CD4+T淋巴細(xì)胞主要通過(guò)細(xì)胞表面的主要組織相容復(fù)合物-抗原肽復(fù)合物識(shí)別HBV感染的肝細(xì)胞。肝細(xì)胞主要組織相容復(fù)合物下調(diào)、HBV抗原突變及HBV抗原突變對(duì)蛋白酶體降解抵抗導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞無(wú)法識(shí)別HBV感染的肝細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)HBV感染慢性化[13-14]。T淋巴細(xì)胞的耗竭也是CHB的特征之一，由于長(zhǎng)期暴露于HBV抗原，HBV特異性T淋巴細(xì)胞逐漸失去正常的細(xì)胞因子分泌及細(xì)胞毒功能并表達(dá)多種抑制性受體，包括程序性死亡受體(programmed death-1，PD-1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4)、T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏液素(T cell immunoglobulin mucin-3，Tim-3)、淋巴細(xì)胞活化基因3(lymphocyte-activation gene-3，Lag-3)、含Ig及ITIM結(jié)構(gòu)域的T淋巴細(xì)胞免疫受體(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，TIGIT)及Bcl-2相互作用細(xì)胞死亡介導(dǎo)因子(bcl-2 interacting mediator cell death，BIM)等，通常抑制性受體在維持自身免疫耐受機(jī)制中起到核心作用?？乖碳さ乃胶统掷m(xù)時(shí)間與慢性感染期間功能障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)，耗竭的T淋巴細(xì)胞共表達(dá)的抑制性受體數(shù)量越高，T淋巴細(xì)胞耗竭的水平就越嚴(yán)重[15]。濾泡狀輔助CD4+T淋巴細(xì)胞(follicular helper CD4+T cells，Tfh)在維持生發(fā)中心的成熟及B淋巴細(xì)胞分化為漿細(xì)胞的過(guò)程中及其重要[16]。Tfh減少以及功能紊亂影響HBV特異性B淋巴細(xì)胞的分化及抗體生成，造成了HBV持續(xù)感染[17]。Treg主要作用是維持免疫耐受，可抑制T淋巴細(xì)胞的活化增殖及DC的成熟。CHB患者中Treg顯著增多，并且Treg的含量與血清HBV病毒載量正相關(guān)[18]。Treg/Th17的失衡是HBV相關(guān)肝硬化進(jìn)展的指標(biāo)及肝細(xì)胞癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素[19]。此外，Treg也在HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌中顯著富集[20]。

2.2 B淋巴細(xì)胞 HBV感染同樣損傷B淋巴細(xì)胞功能。CHB患者外周血B淋巴細(xì)胞顯示更高的激活表型以及增殖缺陷[21]、抗體分泌功能減弱、分泌IL-10的不成熟調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞比例增加[22]。調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞不僅抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的功能還促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化發(fā)揮細(xì)胞免疫抑制作用[23]。

2.3 樹突狀細(xì)胞(DC) 雖然HBV不感染DC，但CHB患者的DC數(shù)量及功能依然存在異常。研究[24]表明，CHB患者外周血來(lái)源的表達(dá)CD80、CD86的成熟髓樣DC細(xì)胞比例顯著降低。此外HBsAg和HBeAg均可抑制DC體外的功能[25]?？共《局委熆梢种扑铇覦C PD-L1的表達(dá)，恢復(fù)T淋巴細(xì)胞功能[26]。值得注意的是，雖然沒有直接證據(jù)證明CHB患者DC的非靶向HBV的細(xì)胞體液免疫受損，但與高病毒載量CHB患者相比，低病毒載量CHB患者擁有更高質(zhì)量的DC[27]。

3 靶向適應(yīng)性免疫系統(tǒng)治愈CHB策略

由于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在HBV慢性感染中處于紊亂狀態(tài)，因此通過(guò)重建或逆轉(zhuǎn)HBV特異性的免疫策略是治愈乙型肝炎的突破點(diǎn)之一。目前靶向適應(yīng)性免疫系統(tǒng)治愈乙型肝炎策略主要包括治療性疫苗、細(xì)胞免疫治療、免疫檢查點(diǎn)阻滯、T淋巴細(xì)胞代謝重編程及中和抗體療法(圖1)。近期開展的相關(guān)臨床試驗(yàn)見表1。

圖1 靶向適應(yīng)性免疫系統(tǒng)治愈CHB策略

表1 靶向適應(yīng)性免疫系統(tǒng)治療CHB的臨床試驗(yàn)

3.1 治療性疫苗

理想的HBV治療性疫苗需要誘導(dǎo)強(qiáng)大的HBV特異性T、B淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答并恢復(fù)耗竭HBV特異性T、B淋巴細(xì)胞的功能。雖然目前尚未有HBV治療性疫苗上市，但多項(xiàng)HBV治療性疫苗臨床試驗(yàn)已顯示出一定的治療效果。為進(jìn)一步提高HBV治療性疫苗的療效并成功應(yīng)用于臨床，HBV治療性疫苗亦需要在疫苗構(gòu)型、遞送系統(tǒng)及抗原選擇上進(jìn)一步優(yōu)化。

3.1.1 GS-4774 GS-4774是基于重組、熱滅活酵母疫苗，表達(dá)HBsAg、HBcAg及X抗原。GS-4774疫苗聯(lián)合直接抗病毒藥的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接種疫苗組中，約11%(5/44)的患者HBeAg消失，約9%(4/44)患者抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)，HBV特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答增強(qiáng)，而對(duì)照組無(wú)HBeAg消失或抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)患者[28]。GS-4774疫苗聯(lián)合替諾福韋的臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，與替諾福韋單藥治療組相比，聯(lián)合治療組患者HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞分泌更多TNF、IFNγ、IL-2細(xì)胞因子，其增強(qiáng)的T淋巴細(xì)胞功能與Treg數(shù)量呈反比[29]。

3.1.2 HB-110 HB-110是DNA疫苗，表達(dá)HBsAg、HBcAg、pre-S1、pre-S2、Pol及IL-12。該疫苗誘導(dǎo)靶向HBsAg、HBcAg、Pol的特異性免疫應(yīng)答。約19%(5/27)的患者體內(nèi)可檢測(cè)到分泌TNF、IFNγ、CD107的多功能特異性CD8+T淋巴細(xì)胞。促進(jìn)并維持部分患者HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換[30]。

3.1.3 TG1050 TG1050是腺病毒(Ad5)疫苗，表達(dá)HBcAg、Pol及部分HBsAg。在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單次給藥后，TG1050誘導(dǎo)了健壯的、多特異性的、多功能及持久的HBV特異性T淋巴細(xì)胞，這些特異性的T淋巴細(xì)胞在TG1050注射1年后仍可檢測(cè)到[31]。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明中高劑量組中，80%的患者產(chǎn)生靶向至少一種HBV抗原的特異性免疫應(yīng)答并導(dǎo)致輕微的HBsAg下降(0.4 log)[32]。

3.1.4 NASVAC NASVAC是蛋白疫苗，含有HBsAg、HBcAg。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明NASVAC疫苗可在所有患者中誘導(dǎo)抗-HBc，75%患者體內(nèi)檢測(cè)到抗-HBs。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與PEG-IFN治療組相比，NASVAC疫苗顯著降低了血清HBV病毒載量并誘導(dǎo)更高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率[33]。

3.2 細(xì)胞免疫治療

細(xì)胞免疫療法已在血液瘤治療中取得了重大突破，目前FDA已批準(zhǔn)5款靶向CD19的嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)治療產(chǎn)品。細(xì)胞免疫療法也被用于探索HIV、HBV等病毒感染性疾病的治療。將擁有HBV免疫能力患者的骨髓移植給患有CHB的白血病患者可清除CHB患者體內(nèi)HBV[34]。因此輸注HBV特異性細(xì)胞可成功清除HBV，甚至可以治愈乙型肝炎。

3.2.1 工程T淋巴細(xì)胞 90%成人急性HBV感染出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg清除，同時(shí)伴有強(qiáng)烈的T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答。而慢性乙型肝炎患者由于多種耐受機(jī)制導(dǎo)致缺乏足夠HBV特異性T淋巴細(xì)胞進(jìn)而無(wú)法清除病毒，因此過(guò)繼輸注HBV特異性的工程T淋巴細(xì)胞是一種可行的乙型肝炎治療策略。目前工程T淋巴細(xì)胞主要包括T淋巴細(xì)胞受體T淋巴細(xì)胞(T cell receptor T-cell，TCR-T)和CAR-T。用于治療HBV感染的主要靶點(diǎn)為HBsAg和HBcAg。靶向HBsAg的CAR-T淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別并殺傷HBsAg陽(yáng)性的HepG2.2.15細(xì)胞[35]，在人源化HBV小鼠模型體內(nèi)擴(kuò)增及顯著抑制HBV復(fù)制，同時(shí)誘導(dǎo)短暫的肝損傷[36]。在人肝嵌合小鼠模型中顯著降低血清HBsAg、病毒載量及HBV感染肝細(xì)胞的比例[37]。HBsAg特異性TCR-T可以識(shí)別HBV感染的肝細(xì)胞并顯著降低人源化HBV小鼠模型中HBV DNA[38]。親和力增強(qiáng)的TCR-T即保留了HBV抗原特異性，還可識(shí)別廣泛的HBV基因型變異，具有更好的抗原識(shí)別敏感性和細(xì)胞毒性，該TCR-T在小鼠模型中可以完全消除HBV相關(guān)肝癌并抑制其復(fù)發(fā)[39]。臨床試驗(yàn)提示靶向HBsAg的TCR-T識(shí)別HBV相關(guān)肝癌細(xì)胞，在患者體內(nèi)存活并增殖，同時(shí)降低HBsAg并且顯示良好安全性[40]。過(guò)繼性T淋巴細(xì)胞療法的局限是成本高、治療時(shí)間長(zhǎng)。新型可溶TCR策略無(wú)需在體外處理T淋巴細(xì)胞，已被成功用于治療HIV感染。這種可溶性TCR策略被稱為抗病毒免疫激動(dòng)單克隆T淋巴細(xì)胞受體(immune mobilising monoclonal TCRs against virus，ImmTAV)，它本質(zhì)上屬于一類新型的雙特異性生物大分子，是由工程化改造的TCR以及抗-CD3的單鏈抗體組成。一款叫做IMV-I109V的ImmTAV可以有效激活T淋巴細(xì)胞并特異性清除整合了HBV DNA及HBV感染的肝細(xì)胞[41-42]。CHB的T淋巴細(xì)胞免疫療法有待進(jìn)一步在臨床試驗(yàn)中研究。

3.2.2 DC細(xì)胞 髓系來(lái)源的DC調(diào)控HBV特異性T淋巴細(xì)胞的功能性分化，通過(guò)活化CD40信號(hào)通路恢復(fù)耗竭的HBV特異性T淋巴細(xì)胞的功能。HBsAg/HBcAg負(fù)載DC策略在小鼠模型中成功誘導(dǎo)HBV特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答[43]。自體回輸負(fù)載HBV抗原的DC可以有效抑制HBV復(fù)制，降低病毒載量，清除HBeAg并誘導(dǎo)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化，甚至導(dǎo)致HBsAg清除[44]。另一種基于DC的細(xì)胞療法是樹突狀細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(dendritic cells-cytokine induced killer，DC-CIK)。DC-CIK療法是將DC與CIK共培養(yǎng)同時(shí)負(fù)載抗原肽，誘導(dǎo)特異性的T、B淋巴細(xì)胞擴(kuò)增并激活自然殺傷細(xì)胞，最終將DC和CIK自體細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明63.6% (21/33)的CHB患者在回輸HBsAg激活的DC-CIK后病毒載量下降2 log[45]，有部分患者甚至出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[46]。由于DC免疫療法用于CHB治療的研究數(shù)量有限，因此該療法有待進(jìn)一步研究。

3.3 免疫檢查點(diǎn)阻滯 耗竭T淋巴細(xì)胞表達(dá)特定的抑制性受體，利用抑制性受體抗體可部分恢復(fù)耗竭T淋巴細(xì)胞的功能。免疫檢查點(diǎn)阻滯已應(yīng)用于多種腫瘤治療，在部分患者中顯示出良好的療效。CHB患者體內(nèi)的HBV特異性T淋巴細(xì)胞同樣存在功能缺陷并高表達(dá)PD-1、CTLA-4等抑制性受體。HBV感染導(dǎo)致肝細(xì)胞PD-L1表達(dá)升高更加重了HBV特異性T淋巴細(xì)胞的耗竭。多項(xiàng)研究顯示利用PD-1阻滯至少可以在一定程度上恢復(fù)耗竭的HBV特異性T淋巴細(xì)胞。土撥鼠肝炎模型中，使用PD-L1抗體聯(lián)合恩替卡韋和DNA疫苗成功增強(qiáng)HBV特異性T淋巴細(xì)胞功能，導(dǎo)致病毒的持續(xù)控制以及抗-土撥鼠肝炎表面抗原的產(chǎn)生，甚至清除部分土撥鼠肝炎病毒感染[47]。PD-L1增強(qiáng)來(lái)源于HBeAg陰性患者的OX40活化的HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞功能，分泌更多的IFNγ和IL-21，因此PD-1免疫檢查點(diǎn)阻滯聯(lián)合OX40激動(dòng)劑可能更有利于乙型肝炎治愈[48]。不同的T淋巴細(xì)胞亞群、CD28共刺激分子及抑制性受體表達(dá)水平均會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)阻滯的敏感性，并可作為預(yù)測(cè)療效的指標(biāo)[49-51]。與外周血淋巴細(xì)胞相比，肝內(nèi)淋巴細(xì)胞甚至展示出更佳的PD-L1阻滯治療的敏感性[26]。PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗治療病毒抑制狀態(tài)的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，大多數(shù)納武利尤單抗治療患者的HBsAg水平下降，其中1例患者在治療后發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg特異性T淋巴細(xì)胞顯著增加[52]。除了PD-1/PD-L1分子，阻滯其他免疫檢查點(diǎn)如Tim-3、CTLA-4亦有望恢復(fù)HBV特異性T淋巴細(xì)胞的功能。

3.4 T淋巴細(xì)胞代謝重編程 T淋巴細(xì)胞的分化、激活以及記憶性表型的產(chǎn)生均需要代謝過(guò)程參與。越來(lái)越多的研究表明T淋巴細(xì)胞耗竭與代謝紊亂有關(guān)，T淋巴細(xì)胞早期代謝的改變甚至發(fā)生在病毒特異性T淋巴細(xì)胞嚴(yán)重耗竭之前[53]，靶向特定代謝通路可恢復(fù)T淋巴細(xì)胞功能[54]。慢性HBV感染過(guò)程中，HBV特異性T淋巴細(xì)胞的線粒體功能紊亂并且產(chǎn)生過(guò)量活性氧，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞生物合成及能量代謝障礙；利用靶向線粒體抗氧化劑可明顯恢復(fù)患者外周血或肝內(nèi)HBV特異性T淋巴細(xì)胞的功能[55-56]。目前尚未有靶向線粒體方法治療CHB臨床試驗(yàn)的報(bào)道。

3.5 HBV中和抗體 HBV通過(guò)肝細(xì)胞表面的受體感染肝細(xì)胞，因此利用抗體封閉HBV感染肝細(xì)胞的受體可以用來(lái)治療HBV感染。抗-HBs的單克隆抗體E6F6在多種HBV小鼠模型中具有顯著的抗病毒作用，單次治療即可顯著降低HBsAg和3log以上的HBV DNA；E6F6抗體在人肝嵌合小鼠模型中不僅可以預(yù)防HBV感染還可減少HBV的二次傳播，在高壓注射HBV模型中恢復(fù)HBV特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答；Fcγ受體依賴的吞噬作用在E6F6介導(dǎo)的HBV抑制中起主導(dǎo)作用；此外抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用可能也參與了E6F6抗體的抗HBV作用[9,57]。HBV中和抗體VIR-3434的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，6例患者接受了單劑量 6 mg VIR-3434 的用藥8 d后，血清HBsAg水平平均降低了1.3 log[58]。

4 結(jié)論及展望

HBV適應(yīng)性免疫應(yīng)答紊亂造成HBV的持續(xù)感染，重建HBV適應(yīng)性免疫應(yīng)答是治愈乙型肝炎的重要思路。雖然利用治療性疫苗、細(xì)胞免疫治療、免疫檢查點(diǎn)阻滯、T淋巴細(xì)胞代謝重編程、HBV中和抗體等療法可部分恢復(fù)HBV特異性免疫并在不同程度抑制HBV復(fù)制及降低血清HBsAg，甚至使部分患者達(dá)到功能性治愈，但無(wú)法在多數(shù)患者中有效清除HBV。目前尚需進(jìn)一步研究CHB過(guò)程中HBV免疫病理機(jī)制，以改進(jìn)優(yōu)化上述療法。靶向適應(yīng)性免疫療法聯(lián)合靶向天然免疫系統(tǒng)及直接抗病毒藥物的個(gè)體化療法可能更易實(shí)現(xiàn)清除HBV以及HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，最終實(shí)現(xiàn)CHB功能性治愈的目標(biāo)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱偉、張小勇、張大千、侯金林負(fù)責(zé)提出研究選題，撰寫論文和修訂論文。