手性路易斯堿/三氯氫硅催化體系研究進展

楊 勝，冉小云，龍 燕，王周玉，張曉梅

（西華大學理學院，四川 成都 610039）

手性化合物是重要的醫(yī)藥中間體及藥物結構單元，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品等領域得到了廣泛的應用。不對稱催化還原是獲得手性化合物的重要途徑，其中，以三氯氫硅為氫源，手性路易斯堿催化的不對稱硅氫化反應是合成手性胺、手性氨基酸衍生物、手性醇等手性化合物的重要方法（圖1）[1 ? 5]。相比過渡金屬絡合物催化的不對稱氫化反應，它具有催化劑和氫源廉價易得、反應條件溫和、操作簡便、無需貴金屬、無重金屬殘留等優(yōu)點。

圖 1 手性路易斯堿/三氯氫硅催化體系在手性藥物及中間體制備中的應用

近年來，手性路易斯堿催化的不對稱硅氫化反應得到了長足進展[1 ? 38]，多個研究小組發(fā)展了多種結構的手性路易斯堿催化劑，在催化C＝N 雙鍵、C＝O 雙鍵乃至C＝C 雙鍵的不對稱氫硅化反應中表現(xiàn)出優(yōu)良的反應活性和立體選擇性。根據(jù)路易斯堿催化劑和三氯氫硅的絡合位點，已報道的手性路易斯堿催化劑大致可分為六大類（圖2）：含甲酰胺的碳氧絡合型路易斯堿LB-1、雙氮絡合型路易斯堿LB-2、含叔丁基亞磺酰胺的硫氧絡合型路易斯堿LB-3、膦氧絡合型LB-4、氮碳氧絡合型LB-5、硫氧膦氧絡合型LB-6。本文將對這六類路易斯堿在催化三氯氫硅領域的研究進展進行介紹。

1 含甲酰胺的碳氧絡合型路易斯堿LB-1 及其適用底物

2001 年，Iwasaki 等[6]首次發(fā)現(xiàn)利用手性脯氨

圖 2 已報道的手性路易斯堿分類

酸衍生的N-甲酰胺類路易斯堿可以活化三氯氫硅，實現(xiàn)酮S-1 和亞胺S-2 的雙鍵選擇性不對稱硅氫化。隨后，該課題組設計了路易斯堿1[7]（圖3），路易斯堿1 對酮C＝O 雙鍵硅氫化的催化效果很好，e.e.值高達99%。Matsumura 等[8 ? 9]發(fā)現(xiàn)了纈氨酸衍生的路易斯堿2，將亞胺硅氫化的e.e.值提高到了94%。WANG 等[11 ? 16]從手性哌啶-2-甲酸和哌嗪-2-甲酸出發(fā)，成功發(fā)展了路易斯堿催化劑3 和4。對亞胺S-2 的不對稱硅氫化，路易斯堿3 和4 展現(xiàn)出了非常好的底物普適性。路易斯堿3 對芳香酮S-1、吲哚S-3 的不對稱硅氫化及吲哚和醛S-4 的串聯(lián)反應也取得了很好效果。但是，這類路易斯堿對N-烷基亞胺、烯胺、C＝C 雙鍵等底物的硅氫化選擇性不高。

圖 3 碳氧絡合型代表性手性路易斯堿及適用底物

2 雙氮絡合型LB-2 及其適用底物

MALKOV 等[17 ? 18]發(fā)現(xiàn)了雙氮型路易斯堿5（圖4），該路易斯堿對亞胺和酮的硅氫化有較好的效果。

3 含叔丁基亞磺酰胺的硫氧類路易斯堿LB-3 及其適用底物

圖 4 雙氮絡合型代表性手性路易斯堿及適用底物

Pei 等[19 ? 24]以叔丁基亞磺酰胺出發(fā)設計，首次成功發(fā)展出含叔丁基亞磺酰胺的硫氧類路易斯堿6-8（圖5）。這類路易斯堿不但對一般亞胺的硅氫化有很好的催化效果，更進一步的將底物擴展至N-烷基亞胺S-2、硝基烯胺S-5、烯胺酯S-6 等[20 ? 24]，均獲得了很好的效果。2016 年，該小組報道了該類催化劑催化酮和肼S-7 的串聯(lián)反應，但只報道了1 例，e.e.值只有74%。同時，這幾類路易斯堿對C＝C 雙鍵的硅氫化反應幾乎沒有活性。

圖 5 硫氧絡合型代表性手性路易斯堿及適用底物

4 膦氧類路易斯堿LB-4 及其適用底物

Sugiura 等[25]設計了手性聯(lián)萘膦氧路易斯堿9（圖6），首次將路易斯堿/三氯氫硅催化體系用于α, β-不飽和酮S-8 的C＝C 雙鍵選擇性硅氫化，但只報道了1 例底物，e.e.值為97%。2010 年，Onomura等[26]以手性聯(lián)萘膦氧路易斯堿9 實現(xiàn)了α, β-不飽和酮的C＝C 雙鍵硅氫化/Aldol 串聯(lián)反應（S-9）。2015 年，Han 等[27]以手性膦酰胺路易斯堿10 催化不飽和酮的C＝C 雙鍵選擇性硅氫化（僅4 例，最高95%e.e.）。但是，這類路易斯堿的制備困難，底物適應性窄。

5 氮碳氧類路易斯堿LB-5 及其適用底物

2006 年，Onomura 等[28]首先發(fā)展了一類手性吡啶甲酰胺類路易斯堿催化劑，用于催化酮亞胺的不對稱氫硅化反應，得到較高的對映選擇性。之后他們并沒有繼續(xù)進行這方面的研究。

我們課題組[29 ? 38]從廉價易得的手性麻黃堿/氯霉胺、取代脯氨醇、環(huán)己烷氨基醇出發(fā)，設計合成了系列新型吡啶甲酰胺類路易斯堿11-14（圖7）。Jiang 等[30]用路易斯堿12 首次實現(xiàn)了三氯氫硅對N-芳基-α-乙酰氧基-β-烯胺酸酯S-10 的高立體選擇性硅氫化，合成得到了一系列手性α-羥基-β-氨基酸衍生物，并應用該方法，再通過脫乙酰基、脫對甲氧基苯基、苯甲酰化三步反應合成了紫杉醇側鏈。同時，LIU 等[31 ? 37]將這類路易斯堿首次應用于酮亞胺（α-亞胺基酮[31]、α-亞胺基酯[32]、γ-亞胺基酯[33]）S-2、烯胺酯S-6[34]、1, 4-苯并喹噁啉-2-酮S-11[35]、苯并氮雜卓酮S-12[36]、1, 4-苯并噁嗪-2-酮S-13[35]、N-芳基-α-乙酰胺基-β-烯胺酯S-14[37]的不對稱硅氫化以及α-支鏈醛與胺S-15 的不對稱還原胺化反應[29 ? 38]（圖7）。但是，我們在研究過程中發(fā)現(xiàn)這類手性路易斯堿催化劑存在以下不足：1）催化活性較低，表現(xiàn)為催化劑用量大、放大反應困難，通常反應規(guī)模達到1 g 就無法反應完全；2）應用范圍較窄，僅能用于催化C＝N 雙鍵的不對稱氫硅化反應，而對C＝O 雙鍵、C＝C 雙鍵的不對稱氫硅化反應均沒有催化活性。最近，該課題組發(fā)了一種新的吡啶甲酰胺-磺酸酯類催化劑14（圖7），成功地用于催化N-未保護α-酰氧基-β-烯胺酯S-16 的不對稱硅氫化-酰基遷移反應，以高收率、高立體選擇性合成得到了一系列α-羥基-β-酰胺基酯[36]。

此外，Gautier 等[39 ? 40]設計合了咪唑2-甲酰胺類催化劑15（圖8），用于催化酮亞胺S-2 的不對稱氫硅化反應，值得指出的是，此類催化劑活性較高，當OR 為羥基時，催化劑用量為1 mol%也獲得良好的收率和對映選擇性，而當OR 為甲氧基時，催化劑用量甚至可以降低至0. 1 mol%。最近，Brenna等[41]設計合成了吡啶甲酰胺類催化劑16，成功實現(xiàn)了酮亞胺S-2 和烯胺等的不對稱氫硅化反應。2017 年，WAGNER 等[42]設計了吡啶甲酰胺叔丁胺路易斯堿17（圖8），實現(xiàn)了路易斯堿催化的咪唑啉酮S-17 硅的不對稱氫化反應。

圖 8 其他氮碳氧絡合型手性路易斯堿及適用底物

氮碳氧絡合型路易斯堿突破了多種底物的限制，極大的擴展了路易斯堿/三氯氫硅催化體系在不對稱硅氫化制備手性化合物中的應用。

6 硫氧膦氧類路易斯堿LB-6 及其適用底物

2016 年，Chelouan 等[43]設計合成了一種含三個手性中心的硫氧-膦氧路易斯堿催化劑18（圖9），用于催化酮亞胺S-2 的不對稱氫硅化反應，取得了良好的收率和對映選擇性，但是該反應需要在極低的溫度(?78 °C)下進行才能獲得滿意的結果。

圖 9 手性硫氧-膦氧路易斯堿催化劑及適用底物

7 總結與展望

綜上所述，手性路易斯堿催化的不對稱硅氫化反應的研究已經(jīng)取得了重大的進展，在多種重要手性化合物的合成中展現(xiàn)了良好的應用潛力。但是這一方法學仍然存在一些問題，如：反應的催化效率有待提高，目前大多數(shù)反應體系都存在催化劑用量偏高、反應時間長的問題；底物適用范圍有限，多數(shù)催化劑適用于碳氮雙鍵的反應，而適用于碳氧雙鍵的比較少，適用于碳碳雙鍵的就更少；另外，該反應方法學目前還只限于理論研究，離實際應用還有很遠的距離。

因此，開發(fā)更為廉價、高效、高選擇性的新型手性路易斯堿催化劑、拓展手性路易斯堿催化的不對稱硅氫化反應的應用范圍是這一領域仍需持續(xù)關注的地方。同時，將該方法應用于開發(fā)新型手性藥物分子或者對已知手性藥物分子的新工藝開發(fā)是該領域未來發(fā)展的一個方向。