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    基于苗藥發(fā)現(xiàn)抗AD的潛在活性小分子

    2021-05-17 02:34:23潘大波張永豪祿夢龍治峰
    健康之家 2021年24期
    關(guān)鍵詞:分子對接苗藥阿爾茨海默病

    潘大波 張永豪 祿夢 龍治峰

    摘要:目的:運用分子對接技術(shù)發(fā)現(xiàn)苗藥中潛在的抗阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD)活性小分子。方法:查閱文獻獲得抗AD的中藥庫,與苗藥庫疊合獲得抗AD的苗藥。從TCMSP下載抗AD的苗藥化學(xué)成分構(gòu)建抗AD苗藥化學(xué)成分庫。GeneCard數(shù)據(jù)庫獲得AD相關(guān)靶標構(gòu)建AD靶標庫,運用Autodock vina將抗AD苗藥化學(xué)成分庫與AD靶標庫進行分子對接,篩選具有抗AD潛力的活性小分子。結(jié)果:從文獻中獲得174種抗AD中藥,其中苗藥47種,TCMSP收載31種共2107個化學(xué)成分,類藥性高的化學(xué)成分392個。GeneCard中Relevance score排名前100的AD靶標共21個存在受體-配體復(fù)合物。分子對接顯示與AD靶標對接打分優(yōu)于-7.5 kcal/mol的化學(xué)成分3176個,化學(xué)成分MOL002659、MOL000546、MOL013352和MOL006824與多個靶標的親和力最強。結(jié)論:化學(xué)成分MOL002659、MOL000546、MOL013352和MOL006824是抗AD的潛在活性小分子。

    關(guān)鍵詞:苗藥;阿爾茨海默病;分子對接

    AD是一種神經(jīng)退行性疾病,全球約有AD患者5000萬人,每年新增病例1000萬,預(yù)計到2050年,AD患者將增加兩倍。AD患者的護理給家庭和社會帶來巨大的壓力,然而,目前沒有有效地緩解AD發(fā)病機制的藥物,僅僅是一些緩解癥狀的藥物,如乙酰膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲。開發(fā)新的治療AD的藥物迫在眉睫。

    中藥在醫(yī)療保健過程中發(fā)揮著重要的作用,特別是益智類的中藥,對預(yù)防和治療AD具有重要的意義。目前,用于治療AD的藥物石杉堿甲、加蘭他敏均是中藥的化學(xué)成分,因此,從中藥、民族藥中挖掘活性小分子是尋找治療AD藥物的有效方法。苗藥是苗族人民長期與疾病作斗爭的智慧結(jié)晶,從苗藥中發(fā)現(xiàn)治療AD的潛在活性小分子是一種有效途徑。本論文通過構(gòu)建抗AD苗藥化學(xué)成分庫和AD靶標庫,采用分子對接技術(shù)發(fā)現(xiàn)具有潛在抗AD的活性小分子,為發(fā)現(xiàn)抗AD藥物提供具有參考價值的先導(dǎo)化合物。

    1方法

    1.1 抗AD苗藥篩選

    文獻調(diào)研篩選出抗AD的中藥,從《中華本草苗藥卷》中提取收載的苗藥構(gòu)建苗藥庫,將抗AD的中藥映射到苗藥庫獲得抗AD的苗藥。

    1.2 抗AD苗藥化學(xué)成分庫構(gòu)建

    從TCMSP數(shù)據(jù)庫[1]篩選出抗AD苗藥的化學(xué)成分,選取類藥性值(DL)≥ 0.18,口服利用度(OB)≥ 30%的化學(xué)成分構(gòu)建抗AD苗藥化學(xué)成分庫。

    1.3 AD相關(guān)疾病靶標篩選

    運用“Alzheimer's disease”在GeneCard數(shù)據(jù)庫中檢索獲得AD相關(guān)靶標,選取Relevance score排名前100的AD靶標,運用 Uniprot、Protein Data Bank等數(shù)據(jù)庫獲取靶標-配體三維結(jié)構(gòu),根據(jù)配體位置定義受體活性位點,構(gòu)建AD相關(guān)疾病虛擬篩選靶標庫。

    1.4 分子對接

    運用Autodock vina軟件[2]將抗AD苗藥化學(xué)成分庫的配體逐一對接到AD相關(guān)疾病虛擬篩選靶標庫中。

    2結(jié)果

    2.1 抗AD的苗藥及化學(xué)成分庫

    目前報道的抗AD中藥174味[3];《中華本草苗藥卷》收載的苗藥391味。將抗AD中藥疊合到391味苗藥中,得到47味抗AD的苗藥。運用TCMSP查詢,獲得31味苗藥的化學(xué)成分(表1);共2107個化學(xué)成分,其中滿足DL≥ 0.18、OB≥ 30%的化學(xué)成分392個,即將這392個化學(xué)成分作為抗AD苗藥的化學(xué)成分庫。

    2.2 AD疾病虛擬篩選靶標庫

    從GeneCard檢索到AD相關(guān)靶標10698個。Relevance score排名前100的靶標,目前,報道配體-受體復(fù)合物的靶標21個(表2),如PSEN1、APOE和NOS3等。

    2.3 分子對接分析

    分子對接顯示,AD苗藥化學(xué)成分庫與AD相關(guān)疾病虛擬篩選靶標庫對接親和力優(yōu)于-7.5 kcal/mol的化學(xué)成分-靶標復(fù)合物3176個,其中與TTR、PINK1、GBE1、GAA、MFN2、APOE、NOS3、SOD1、BACE1、PSEN1、TNF、PLAU、NPC1、CRP、UCHL1、PSAP、IL1B、ATP7B、PARK7、ACE和MTHFR對接打分優(yōu)于-7.5 kcal/mol的化學(xué)成分分別為22、23、143、165、147、25、360、127、261、310、204、238、325、2、61、1、120、0、3、351和288個。選取每個靶標及打分最高的化學(xué)成分如圖1所示,TTR與MOL002659的對接打分為-8.5 kcal/mol,PINK1與MOL001458的對接打分為-9.0 kcal/mol。為了進一步考察靶標與化學(xué)成分之間的相互作用,從圖1中我們選取了打分最高的6組進行分析(圖2)。

    從圖2A可以看出,MOL00546很好地嵌入NPC1的活性口袋中,MOL00546與Asn41形成氫鍵、與Phe108形成π-π堆積相互作用。在ACE體系中,MOL002659與Thr144、Asp140、Cys348、Gln355和Arg350形成5個氫鍵(圖2B)。MOL010425與Gln247形成氫鍵,與Trp447形成π-π堆積相互作用(圖2C)。NOS3的Thr329與MOL010425形成1個氫鍵,與Tyr71形成π-π堆積相互作用(圖2D)。MOL002659嵌入PSEN1的活性口袋中,MOL002659疏水部分與Leu286、Ile287和Leu268等疏水基團形成疏水相互作用(圖2E)。MOL005869與TNF有非常好的幾何匹配,MOL005869的疏水末端插入TNF的疏水空腔中,與Tyr形成π-π堆積相互作用(圖2F)。

    3結(jié)論

    AD的發(fā)病機制復(fù)雜,存在多種學(xué)說,如膽堿能學(xué)說、炎癥反應(yīng)、Tau蛋白學(xué)說等。31味抗AD苗藥中含有392個類藥性高的化學(xué)成分,化學(xué)成分MOL002659與TTR、PSEN1、ACE的結(jié)合親和力最高,MOL000546與NPC1和GBE1;MOL013352與UCHL1和IL1B;MOL006824與PSAP和ATP7B的作用最強。因此,MOL002659、MOL000546、MOL013352和MOL006824是潛在的抗AD小分子。

    參考文獻

    [1]RU J, LI P, WANG J, et al.TCMSP: a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines[J].J Cheminform, 2014(6):13.

    [2]Oleg,Trott,Arthur J,Olson.AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading.[J].Journal of computational chemistry,2010,31(2):455-461.

    [3]劉禹.中藥治療阿爾茨海默病的文獻研究[D].通遼:內(nèi)蒙古民族大學(xué),2020.

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