膠原生物材料在臨床醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用

汪曉鵬

（甘肅省輕工研究院有限責(zé)任公司，甘肅蘭州 730046）

生物醫(yī)學(xué)材料是一類對人體細(xì)胞、組織、器官具有增強(qiáng)、替代、修復(fù)、再生作用的新型功能材料。它有獨特的基本要求：①具有生物相容性，要求材料在使用期間，同機(jī)體之間不產(chǎn)生有害作用，不引起中毒、溶血、凝血、發(fā)熱、過敏等現(xiàn)象；②具有生物功能性，在生理環(huán)境的約束下能夠發(fā)揮一定的生理功能；③具有生物可靠性，無毒性，不致癌、不致畸、不致引起人體組織細(xì)胞突變和組織細(xì)胞反應(yīng)（即“三致物質(zhì)”），有一定的使用壽命，具有與生物組織相適應(yīng)的物理機(jī)械性能；④化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，抗體液、血液及酶的作用；⑤針對不同的使用目的具有特定功能。

按生物醫(yī)用材料性質(zhì)的不同可分為四大類：①醫(yī)用金屬材料。主要用于硬組織的修復(fù)和置換，有鈷合金（Co-Cr-Ni）、不銹鋼、鈦合金（Ti-6Al-4V）、貴金屬系、形狀記憶合金、金屬磁性材料等7 類，廣泛用于齒科填充、人工關(guān)節(jié)、人工心臟等。②醫(yī)用高分子材料。有天然與合成兩類，通過分子設(shè)計與功能拓展，即合金化、共混、復(fù)合（ABC）等技術(shù)手段，可獲得許多具有良好物理機(jī)械性能和生物相容的新型生物材料。③生物陶瓷材料。有惰性生物陶瓷（氧化鋁陶瓷材料、醫(yī)用碳素材料等）和生物活性陶瓷（羥基磷灰石、生物活性玻璃等）。④醫(yī)用復(fù)合材料。由兩種或者兩種以上不同性質(zhì)材料復(fù)合而成，取長補(bǔ)短，達(dá)到功能互補(bǔ)。主要用于修復(fù)或者替換人體組織、器官或增進(jìn)其功能以及人工器官的制造。

膠原屬于細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)決定功能和性質(zhì)的原則。其分子量大小、形狀、化學(xué)反應(yīng)以及獨特的生物分子等對功能、性質(zhì)起著決定性作用。膠原來源廣泛，資源豐富，性質(zhì)特殊。是21 世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)材料研究和應(yīng)用的熱點和重點[1]。

1 膠原生物醫(yī)學(xué)材料的優(yōu)勢

（1）低免疫源性。組織膠原具有一定的免疫性，20 世紀(jì)90 年代研究發(fā)現(xiàn)，其免疫源性來自于端肽及變性膠原和非膠原蛋白質(zhì)，在提取膠原時，除去端肽及純化分離掉變性膠原和非膠原蛋白，能得到極弱免疫原性的膠原材料。（2）與宿主細(xì)胞及組織之間的協(xié)調(diào)作用。其特點：①膠原有利于細(xì)胞的存活和促進(jìn)不同類型細(xì)胞的生長；②膠原不但可增加細(xì)胞黏結(jié)，而且有利于控制細(xì)胞的形態(tài)、運動、骨架組裝及細(xì)胞增殖與分化。（3）止血作用。膠原的四級特殊結(jié)構(gòu)能使血小板活化、釋放出顆粒成分，起到迅速凝血的作用。（4）可生物降解性。膠原是一種特殊的生物降解材料，其降解性作為器官移植的基礎(chǔ)。（5）物理機(jī)械性能。膠原的三螺旋結(jié)構(gòu)以及自身交聯(lián)而成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使其具有很高的強(qiáng)度，可滿足機(jī)體對機(jī)械強(qiáng)度的要求；另外通過進(jìn)一步的交聯(lián)增強(qiáng)其強(qiáng)度，而且采用不同的交聯(lián)劑可獲得不同的強(qiáng)度和韌性材料。通過復(fù)合和接枝共聚能獲得更多性能優(yōu)良的材料。（6）組織工程（Tissue engineering）。膠原的優(yōu)良特性使其在組織工程中扮演更重要的角色，大量應(yīng)用于臨床，前景廣闊。

2 膠原在生物臨床醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用[2]

圖1 生物醫(yī)學(xué)材料在人體中的應(yīng)用示意圖

（1）手術(shù)縫合線。當(dāng)前應(yīng)用的天然與合成材料制備縫合線均存在這樣那樣的不足和缺陷，或者不能自然吸收，需要拆線；或者與組織反應(yīng)大，引起發(fā)炎、造成傷口瘢痕明顯；或者吸收時間過長等。而膠原制備的縫合線既有與天然絲一樣的高強(qiáng)度，又有可吸收性；使用時有優(yōu)良的血小板凝聚性能，止血效果好，有較好的平滑性和彈性，縫合結(jié)頭不易松散，操作過程中不易損傷肌體組織?？刹捎脧?fù)合與交聯(lián)改性方法提高縫合線功能和性能，制備的可吸收縫合線有：①純膠原可吸收縫合線；②膠原/聚乙烯醇共混復(fù)合；③膠原/殼聚糖復(fù)合可吸收縫合線；④膠原/殼聚糖/聚丙烯酰胺復(fù)合可吸收縫合線。（2）止血纖維。膠原纖維是一種天然的止血劑和凝血材料，且止血功能優(yōu)異。膠原纖維是一種集止血、消炎、促愈為一體，可被組織吸收，無毒、無副作用的醫(yī)用功能纖維，相比于以前使用的氧化纖維素、羧甲基纖維素及明膠海綿等止血材料，其效果要好的多。（3）止血海綿。膠原海綿有良好的止血作用，能使創(chuàng)口滲血區(qū)血液很快凝結(jié)，被人體組織吸收，一般用于內(nèi)臟手術(shù)時的毛細(xì)血管滲出性出血。臨床應(yīng)用于普外科、心血管外科、整形外科、泌尿外科、骨科、皮膚科、燒傷科、婦產(chǎn)科以及口腔科、耳鼻喉科、眼科等幾乎所有的手術(shù)。（4）代血漿。當(dāng)人體由于外傷或其他原因發(fā)生意外急性失血時，最佳方法必須立刻輸血，但眾所周知，血液來源非常困難！而且不能長久保存，輸血之前還需鑒定血型和配型。因此，尋找理想的代用品成為人們的夢想。20 世紀(jì)50 年明膠代血漿受到重視，且符合血漿的條件和性質(zhì)，國外已大量使用，我國正在積極推進(jìn)其產(chǎn)業(yè)化。國外明膠類代血漿有脲交聯(lián)明膠、改性液體明膠和氧化聚明膠3 種。國內(nèi)有氧化聚明膠、血安定（Gelofusine）海星明膠和血代（Haemaccel）。（5）水凝膠。水凝膠是一些由親水大分子吸收了大量水分形成的溶脹交聯(lián)狀態(tài)的半固體（三維網(wǎng)絡(luò)），能保持大量水分而不溶解，具有良好的溶脹性、柔軟性和彈性，以及較低的表面張力等特殊性質(zhì)。交聯(lián)方式有共價鍵、離子鍵和次級鍵（范德華力、氫鍵等）。水凝膠是高分子凝膠中的一類，可分為物理凝膠和化學(xué)凝膠。為改善性能需對天然高分子與合成高分子進(jìn)行共混復(fù)合制備新型水凝膠（互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠），現(xiàn)已取得很大進(jìn)展。制成的復(fù)合材料有膠原/聚甲基丙烯酸羥乙酯水凝膠、膠原/聚乙烯醇水凝膠、膠原/聚異丙酰胺水凝膠、膠原/殼聚糖水凝膠等。（6）敷料。敷料是能夠起到暫時保護(hù)傷口、防止感染、促進(jìn)愈合作用的醫(yī)用材料。有普通敷料（常用植物纖維紗布）、生物敷料（膠原蛋白及其改性產(chǎn)品以及左旋糖酐、殼聚糖、淀粉磷酸酯等）、合成敷料和復(fù)合敷料等四種。開發(fā)使用的品種有海綿型敷料、膠原膜敷料、凝膠敷料。（7）人工皮膚。人工皮膚是在創(chuàng)傷敷料基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種皮膚創(chuàng)傷修復(fù)材料和損傷皮膚的替代品。其制備方法采用復(fù)合與交聯(lián)法，一是提高膠原的機(jī)械強(qiáng)度；二是膠原與其他天然高分子進(jìn)行雜化改善機(jī)械性能和生物活性。（8）人工血管。人工血管是近年來組織工程（一門多學(xué)科的交叉科學(xué)）研究的重點之一。當(dāng)今臨床應(yīng)用的人工血管主要是人工合成材料制成的，最早是滌綸纖維編織的人工血管，但只能對大口徑血管有較短的替代作用。后來開發(fā)聚四氟乙烯（PTFE）、聚氨酯（PU）、膨體聚四氟乙烯（ePTFE），并采取多種方法進(jìn)行改性，以適應(yīng)血管植入的要求。此外，還有生物降解材料如聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸（PLA）、聚乳酸異構(gòu)體（PLLA）等。（9）人工食管。分為兩種，一種是用自身的其他組織或器官（如結(jié)腸、空腸、胃、胃管和游離的空腸等）加工而成，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，優(yōu)缺互見；另一種是人工合成材料加工而成，比如塑料管、金屬管、PTFE 管、硅膠管等，效果均不理想。最早制成使用的聚乙烯（PE）管，此后發(fā)展了PTFE、硅橡膠、硅膠涂覆的滌綸編織管（PET）、碳纖維管等。近年以來，使用聚乙烯醇（PVA）、PLA 降解塑料。用降解塑料制作無細(xì)胞支架的人工食管、組織工程化食管等。（10）心臟瓣膜。分為機(jī)械瓣膜（金屬瓣）和生物瓣膜。心臟瓣膜支架材料有可降解合成高分子和生物高分子?？山到夂铣筛叻肿佑蠵LA、PGA 及二者共聚物（PGLA），此外還有聚β—羥基烷酸酯、聚羥基丁酸酯（PHB）；生物高分子材料有膠原、纖維蛋白凝膠、去細(xì)胞瓣膜支架等。（11）骨的修復(fù)和人工骨。目前仍以金屬（不銹鋼、鈷鉻合金、鈷鎳合金、鈦合金）為主；高分子材料，諸如PTFE、聚硅氧烷、高密度聚乙烯（HDPE）、陶瓷（結(jié)晶氧化鋁、羥基磷灰石）以及復(fù)合材料。膠原以其獨特的性能成為不可或缺的生物材料，在骨修復(fù)中起舉足輕重作用。①在組織引導(dǎo)再生術(shù)中（guided tissue regeneration,GTR）能起到“誘導(dǎo)成骨”、“傳導(dǎo)成骨”，實現(xiàn)再生修復(fù)和骨愈合的作用。②組織工程化骨組織的構(gòu)建。包括三個方面：一是尋求能夠作為細(xì)胞移植與引導(dǎo)新骨生長的支架結(jié)構(gòu)作為細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的替代物；二是種子細(xì)胞；三是組織工程骨的組織還原（骨缺損修復(fù)）。（12）角膜與神經(jīng)修復(fù)。角膜膠原膜和組織工程化角膜；人工神經(jīng)支架采用膠原、膠原/殼聚糖或膠原/糖胺聚糖等。（13）藥物載體。藥物載體由高分子材料充當(dāng)，大多數(shù)為傳遞系統(tǒng)，其主要成分是膠原和明膠。有膠原膜、膠原海綿、藥用膠囊和微膠囊和丸劑與片劑。（14）固定化酶載體。膠原可作為細(xì)胞或酶的載體，其特點：①膠原本身是蛋白質(zhì)，對酶和細(xì)胞的親和性是其他材料不可及的；②膠原蛋白成膜性好，可制成各種酶膜；③膠原蛋白肽鏈上具有許多官能團(tuán)，諸如羧基、氨基、羥基等，易于吸附和固化。膠原蛋白有很好的生物相容性，在體內(nèi)可被逐步吸收，交聯(lián)接枝共聚后賦予了材料良好的物理機(jī)械性能，且可在體內(nèi)長期保存。廣泛應(yīng)用于人體的各個部位。生物醫(yī)學(xué)材料在人體的應(yīng)用部位，詳見圖1[3]。

3 結(jié)語

隨著社會文明的不斷進(jìn)步，生命至上理念不斷深入人心，天賦人權(quán)，生命是任何人都不能剝奪的最高權(quán)利，人類對身心健康和生活質(zhì)量越來越重視。當(dāng)前，新型材料更多的應(yīng)用于醫(yī)藥和臨床，尤其如膠原基生物材料，以其獨特的優(yōu)勢和優(yōu)異的性能在這一領(lǐng)域大顯身手?？萍几淖兾磥?、改變生活，天然高分子與合成高分子材料通過共混、復(fù)合、合金化、納米化等技術(shù)手段，制備成多種新穎獨特的新材料和新產(chǎn)品。尤其應(yīng)用于臨床和組織器官工程挽救了數(shù)以萬計的人類生命并提高了生命質(zhì)量和延長了壽命。隨著3D 打印技術(shù)在生物醫(yī)療領(lǐng)域的快速發(fā)展，如何制備出適合3D 打印的不同類型膠原蛋白材料，并保證在打印過程中蛋白不變性、強(qiáng)度可控、易塑性等成為研究的新課題[4]。

當(dāng)今，是生物高分子時代，隨著科技發(fā)展日新月異，生命科學(xué)和生物材料研究的不斷深入。生物醫(yī)藥是“十四五”的新興產(chǎn)業(yè)鏈。膠原在生物醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥、組織器官工程和臨床醫(yī)學(xué)的應(yīng)用將更加光明，潛力非常巨大。開發(fā)應(yīng)用必將成為廣大科研人員研究的重點和熱點，我們將拭目以待有更多的新型材料和產(chǎn)品為人類的健康服務(wù)并造福人類。