• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    果蠅腸道干細(xì)胞及腸道菌群的研究進(jìn)展

    2021-05-14 06:01:38金秋霞王思宏金麗華
    生物技術(shù)通報(bào) 2021年4期
    關(guān)鍵詞:果蠅宿主穩(wěn)態(tài)

    金秋霞 王思宏 金麗華

    (1. 東北林業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,哈爾濱 150040;2. 延邊大學(xué)分析測(cè)試中心,延吉 133002)

    腸道上皮對(duì)內(nèi)部和外部環(huán)境做出應(yīng)答,通過(guò)免疫反應(yīng)、腸道菌群和干細(xì)胞的增殖及分化來(lái)調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)[1]。黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)的腸道干細(xì)胞形態(tài)、功能及信號(hào)通路與哺乳動(dòng)物類(lèi)似。另外,果蠅腸道內(nèi)聚集著一定數(shù)量的共生菌群[2],與人類(lèi)的腸道菌群和結(jié)構(gòu)具有較高的保守性。因此,果蠅可以作為研究宿主與菌群相互作用的重要模型[3]。果蠅基因組和共生菌群遺傳模型已廣泛應(yīng)用于宿主與微生物之間復(fù)雜關(guān)系的研究[4]。本文將介紹和討論果蠅腸道干細(xì)胞增殖與分化機(jī)制,以及共生菌群對(duì)腸道穩(wěn)態(tài)的影響,旨為揭示人類(lèi)腸道相關(guān)疾病的發(fā)生和治療奠定理論基礎(chǔ)。

    1 果蠅腸道上皮細(xì)胞種類(lèi)

    動(dòng)物腸道上皮不僅是消化和吸收的場(chǎng)所,也是機(jī)體防御外來(lái)入侵物的第一道屏障[5]。腸道干細(xì)胞通過(guò)增殖和分化維持腸道上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài),此過(guò)程失衡將導(dǎo)致腸道炎癥或腸道腫瘤的發(fā)生。腸上皮暴露于動(dòng)態(tài)且復(fù)雜的病原體中,宿主與微生物的相互作用能夠影響宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育、消化和營(yíng)養(yǎng)吸收等。模式生物果蠅腸道上皮細(xì)胞的更新機(jī)制與哺乳動(dòng)物小腸細(xì)胞高度相似,信號(hào)傳導(dǎo)途徑也具有一定的保守性[6]。

    果蠅中腸是一個(gè)由特殊細(xì)胞組成的動(dòng)態(tài)器官,分為5個(gè)不同形態(tài)和功能區(qū)域(R1-R5)。每個(gè)區(qū)域均由多功能腸道干細(xì)胞(intestinal stem cells,ISCs)、成腸細(xì)胞(enteroblasts,EBs)、腸內(nèi)分泌細(xì)胞(enteroendocrine cells,EEs)、腸上皮細(xì)胞(enterocytes,ECs)和內(nèi)臟肌肉(visceral muscles,VMs)組成(圖1)。ISCs主要位于中后腸,并在整個(gè)成蟲(chóng)階段不斷增殖從而完成自我更新,同時(shí)也能分化為EBs。另外,EBs繼續(xù)可以分化為 ECs或 EEs[7-8];但研究發(fā)現(xiàn),EEs也可以通過(guò)ISCs分化產(chǎn)生的EE祖細(xì)胞(EEP)形成[9-10]。

    前體細(xì)胞(ISCs&EBs)特異性表達(dá)Snail/Slug家族的轉(zhuǎn)錄因子 escargot(esg)[11]。ISCs表達(dá) Notch途徑配體Delta,并能激活相鄰EBs細(xì)胞Notch的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域,使Su(H)進(jìn)核誘導(dǎo)下游靶基因的表達(dá)。ECs特異性表達(dá)Myosin1A和Pdm1[12],并感知外界信號(hào)刺激,在病原體感染時(shí)發(fā)揮主要的免疫防御作用。少量且零散的EEs細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)錄因子prospero(pros)、神經(jīng)肽TK及DH31等,EEs細(xì)胞主要介導(dǎo)器官和器官間的信號(hào)傳遞,通過(guò)分泌多種神經(jīng)內(nèi)分泌肽遠(yuǎn)距離調(diào)節(jié)代謝和腸蠕動(dòng)等多種重要的生理過(guò)程[13]。研究表明,由EEs分泌的slit是ISCs中Robo2的配體,對(duì)EEs自身的分化具有重要的調(diào)節(jié)作用[14];轉(zhuǎn)錄因子esg也會(huì)通過(guò)抑制pros調(diào)控EEs細(xì)胞選擇性地分化[15];另外,發(fā)現(xiàn)EBs表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子Klumpfuss同樣抑制EEs細(xì)胞的形成[16]。內(nèi)臟肌肉(VMs)通過(guò)胃腸系統(tǒng)協(xié)調(diào)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和廢物的運(yùn)輸,促進(jìn)蠕動(dòng)的同時(shí)可以分泌信號(hào)因子調(diào)節(jié)腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)[17]。

    2 果蠅腸道干細(xì)胞增殖與分化相關(guān)信號(hào)通路

    腸道內(nèi)含有大量的多能性干細(xì)胞,可修復(fù)腸道受損以保持其功能完整性。通過(guò)對(duì)果蠅腸道干細(xì)胞的增殖與分化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的深入研究,發(fā)現(xiàn)Hippo、JNK、Notch等信號(hào)通路對(duì)腸道干細(xì)胞的增殖及分化起著重要的調(diào)控作用[18]。另外,研究表明,炎癥與老化等應(yīng)激脅迫條件會(huì)促進(jìn)腸道干細(xì)胞增殖及分化[19-20]

    圖1 成蟲(chóng)果蠅中腸細(xì)胞類(lèi)型(A)及果蠅腸道干細(xì)胞增殖與分化(B)[9-10]Fig.1 Adult Drosophila midgut cell types (A) and proliferation and differentiation of Drosophila intestinal stem cells(B)

    在果蠅中,經(jīng)典Hippo信號(hào)傳導(dǎo)途徑的核心激 酶 包 括 Hippo、Warts(Wts)、Salvador(Sav) 和Mob腫瘤抑制因子(Mats),Wts與Mats相互作用可觸發(fā)Yorkie(Yki)磷酸化,進(jìn)而和下游轉(zhuǎn)錄因子Scalloped(Sd)形成的Yki-Sd復(fù)合物,不僅可以抑制下游信號(hào)轉(zhuǎn)錄,還會(huì)通過(guò)促進(jìn)核內(nèi)Unpaired表達(dá),誘導(dǎo)免疫應(yīng)答[21]。研究發(fā)現(xiàn),Sd結(jié)合蛋白可以抑制由Hippo信號(hào)缺失引起ISCs過(guò)度增殖現(xiàn)象[22]。另外,非經(jīng)典Hippo信號(hào)傳導(dǎo)途徑,其核心激酶Wts能夠以一種獨(dú)立于經(jīng)典轉(zhuǎn)錄復(fù)合物Yki-Sd的方式與轉(zhuǎn)錄因子Lola相互作用,通過(guò)細(xì)胞自主性和非細(xì)胞自主性方式同時(shí)調(diào)控ISC增殖[23]。c-Jun氨基末端激酶(JNK)作為果蠅應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)途徑,是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族之一。該通路在受到刺激后通過(guò)蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起細(xì)胞應(yīng)答,促進(jìn)EGFR配體的表達(dá)[24],通過(guò)激酶磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活MAP kinase kinase 4和Hemipterous,引起basket活化,從而促進(jìn)ISCs增殖和再生,補(bǔ)充受損細(xì)胞[25-26]。

    Notch信號(hào)通路進(jìn)化上高度保守,由受體、配體及胞內(nèi)效應(yīng)分子組成。果蠅中單通道跨膜受體蛋白Notch有膜蛋白Delta和Serrate兩種配體[27],通過(guò)細(xì)胞間直接接觸觸發(fā)配體與受體的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合,酶切形成Notch的胞內(nèi)域(NICD)進(jìn)入細(xì)胞核,激活相關(guān)基因表達(dá),從而調(diào)控細(xì)胞分化[28]。果蠅腸道中Notch通路的激活促使ISCs-EBs-ECs分化,從而降低了ISCs的數(shù)量;相反,抑制該通路會(huì)使ISCs和EEs增多,形成ISCs或EEs腫瘤。Wg/Wnt信號(hào)通路以蛋白分子擴(kuò)散與受體結(jié)合的方式完成信號(hào)傳遞,在干細(xì)胞中的配體Wingless(Wg)與位于細(xì)胞表面的受體Frizzled結(jié)合,與下游基因Dishevelled和Armadillo控制自身增殖,但不參與后續(xù)分化[29];由VMs和EBs旁分泌的Wg也起著同樣重要的作用。不同于Wg/Wnt信號(hào),Jak/Stat信號(hào)參與ISCs分化調(diào)節(jié)過(guò)程。ECs在應(yīng)激條件下會(huì)釋放細(xì)胞因子(Upd、Upd2、Upd3), 激 活 ISCs中 Jak/Stat信 號(hào), 促 進(jìn)細(xì)胞分裂,從而維持ISCs的自我更新;高水平的Jak/Stat則會(huì)促進(jìn)干細(xì)胞向ECs分化[30]。果蠅腸道穩(wěn)態(tài)是多種信號(hào)通路共同調(diào)控的結(jié)果,其更加具體而復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍需要進(jìn)一步深入探究。

    3 腸道菌群

    腸道上皮細(xì)胞與腸道菌群之間存在相互作用以維持腸道穩(wěn)態(tài)。腸道菌群是一種內(nèi)分泌型器官,是與宿主共同進(jìn)化形成的極為復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。菌群對(duì)機(jī)體產(chǎn)生免疫刺激,使宿主形成免疫屏障,維持機(jī)體自身免疫系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育[31]。腸道菌群既可以介導(dǎo)宿主的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)網(wǎng)絡(luò),從而調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)分配模式;又可以通過(guò)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和消耗飲食成分改變機(jī)體營(yíng)養(yǎng)輸入[32]。腸道菌群通過(guò)糖、脂質(zhì)以及氨基酸等物質(zhì)的代謝來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的發(fā)育和復(fù)雜的行為,并且通過(guò)腸-腦軸、腸-肝臟軸等來(lái)影響人類(lèi)的情緒、心理健康和行為等[33]。腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道通透性增加,引起腸漏,進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)菌移位產(chǎn)生炎癥[34],促進(jìn)腸道疾病甚至腸道腫瘤的發(fā)生[35]。但是,目前關(guān)于腸道微生物群如何影響宿主行為、腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)及內(nèi)部所涉及的分子和細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制還不清楚。

    果蠅作為共生微生物群遺傳模型已被廣泛應(yīng)用于腸道菌群的研究中[4]。果蠅生活在富含微生物的環(huán)境,為了確保其存活,已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一系列防御機(jī)制,尤其腸道免疫反應(yīng)在響應(yīng)和消除潛在病原體的同時(shí)耐受腸道微生物群和飲食微生物的存在。

    果蠅腸道菌群可以通過(guò)改變腸道內(nèi)環(huán)境,調(diào)節(jié)宿主基因表達(dá),影響干細(xì)胞命運(yùn)。無(wú)菌條件培養(yǎng)的果蠅中腸道干細(xì)胞有絲分裂指數(shù)較低,表明菌群刺激干細(xì)胞增殖更新[36]。腸道菌群通過(guò)誘導(dǎo)壓力和耐受機(jī)制改變腸道生理環(huán)境(通過(guò)改變pH和消化酶含量)來(lái)保證果蠅腸道上皮更新及干細(xì)胞活性[37]。另外,通過(guò)菌群與腸道干細(xì)胞之間的相互作用,影響果蠅老化及壽命。成蟲(chóng)期的核心菌群組成相對(duì)穩(wěn)定,但在老化過(guò)程中,許多與增殖分化相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào),菌群刺激上皮細(xì)胞的基礎(chǔ)更新水平,使ISCs大量增殖,并激活EGFR等信號(hào)通路,進(jìn)而引起腸道內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷急劇增加。因此,腸道菌群失衡將誘發(fā)腸道屏障功能紊亂[38-39]。研究發(fā)現(xiàn),免疫缺陷(Imd)途徑是應(yīng)對(duì)腸道感染的關(guān)鍵組成部分,該過(guò)程產(chǎn)生的抗菌肽和NADPH氧化酶Duox產(chǎn)生的活性氧(ROS)形成了腸道中兩種互補(bǔ)的防御機(jī)制[40]。Imd途徑中肽聚糖識(shí)別蛋白PGRP-SD突變引起植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum,Lp)過(guò)度生長(zhǎng),Lp分泌的乳酸也隨之增加導(dǎo)致腸道酸化,刺激ROS產(chǎn)生,誘發(fā)機(jī)體早衰[41]。但果蠅在生命早期階段接觸低劑量的氧化劑可以重塑菌群,改善老化病征進(jìn)而延長(zhǎng)壽命[42]。菌群失衡也會(huì)刺激腫瘤生長(zhǎng),其中,JNK信號(hào)活性水平對(duì)維持上皮屏障功能和宿主-微生物平衡起重要調(diào)節(jié)作用[43]。另外,果蠅組蛋白去甲基化酶KDM5通過(guò)調(diào)控先天免疫通路影響腸道屏障和菌群組成,經(jīng)腸-腦軸改變果蠅社會(huì)行為,并靶向干預(yù)腸道菌群可在一定能程度上改善果蠅的社會(huì)行為異常現(xiàn)象[44];果蠅腸道微生物中的短乳桿菌能夠產(chǎn)生負(fù)調(diào)控章魚(yú)胺(昆蟲(chóng)中的獎(jiǎng)賞信號(hào))信號(hào)途徑的木糖異構(gòu)酶,進(jìn)而抑制果蠅的運(yùn)動(dòng)能力[45]。

    細(xì)菌通過(guò)產(chǎn)生小分子代謝物向大腦發(fā)送信號(hào)影響動(dòng)物的行為來(lái)調(diào)節(jié)飲食行為[46],同時(shí)進(jìn)食也會(huì)直接影響腸道菌群的組成,長(zhǎng)期則會(huì)改變菌群的定植[47]。高脂飲食能引起腸道菌群組成發(fā)生變化、腸道屏障功能受損,進(jìn)而引起慢性炎癥反應(yīng)或腸道干細(xì)胞的異常增殖引發(fā)腫瘤性病變[48]。研究發(fā)現(xiàn),連續(xù)喂食8周高脂食物的母鼠后代出現(xiàn)社交行為缺陷,幼鼠腸道的羅伊氏乳桿菌含量明顯減少,表明腸道微生物群衍生的信號(hào)分子影響了腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)[49]。而果蠅中的高脂飲食通過(guò)JNK和Jak/Stat途徑激活ECs中的細(xì)胞因子表達(dá),完全依賴(lài)于細(xì)菌數(shù)量調(diào)控,間接誘導(dǎo)干細(xì)胞活性增加[50]。

    腸上皮細(xì)胞與微生物及其代謝物的相互作用是腸上皮與其他細(xì)胞類(lèi)型之間相互作用的關(guān)鍵介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn),在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)并促進(jìn)脂肪吸收的膽汁酸[51]這類(lèi)腸道菌群的代謝產(chǎn)物可以調(diào)控機(jī)體代謝及免疫反應(yīng)。果蠅腸道中的細(xì)菌能夠產(chǎn)生一種短鏈脂肪酸-醋酸鹽,醋酸鹽對(duì)果蠅自身的脂肪代謝和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要。細(xì)菌來(lái)源的尿嘧啶會(huì)調(diào)節(jié)腸道內(nèi)活性氧(ROS)水平[52],說(shuō)明腸道微生物可以通過(guò)與先天性免疫協(xié)同作用影響體內(nèi)代謝過(guò)程。EE細(xì)胞分泌與脂質(zhì)代謝和能量穩(wěn)態(tài)相關(guān)的肽,這些肽可以被微生物代謝物(如短鏈脂肪酸,SCFA)激活,完成微生物與宿主免疫系統(tǒng)之間的信號(hào)交流[53]。

    4 總結(jié)與展望

    腸道微生態(tài)系統(tǒng)是與機(jī)體健康息息相關(guān)的微生態(tài)系統(tǒng),一方面,細(xì)菌本身依賴(lài)于宿主體內(nèi)環(huán)境及攝入的食物養(yǎng)分;另一方面,細(xì)菌希望宿主具有群居性,這樣有利于繁衍多樣性的后代。果蠅腸道已然成為研究消化道疾病的重要模型[54-55],果蠅因其遺傳和生理上操作的簡(jiǎn)便性及自身相對(duì)簡(jiǎn)單的微生物群為研究宿主-微生物提供了良好的系統(tǒng)。然而,腸道上皮細(xì)胞對(duì)微生物的響應(yīng)復(fù)雜且多樣,針對(duì)腸道干細(xì)胞與菌群之間的研究仍有許多問(wèn)題有待解決。首先,果蠅腸道內(nèi)的微生物群結(jié)構(gòu)沒(méi)有哺乳動(dòng)物復(fù)雜,微生物對(duì)宿主的影響是否具有特異性,仍有必要深入研究。其次,操縱菌群的手段尚不明確,相關(guān)的信號(hào)傳遞通路尚不清晰,腸道菌群是如何建立和維持長(zhǎng)期腸道定植尚不清楚??偠灾庖呦到y(tǒng)與菌群的研究仍舊處于探索階段,利用果蠅研究共生菌與宿主的相互關(guān)系及作用機(jī)制可以為人類(lèi)代謝性疾病以腸道菌群為靶點(diǎn)的治療提供新思路。

    猜你喜歡
    果蠅宿主穩(wěn)態(tài)
    果蠅也會(huì)“觸景傷身”
    小果蠅大貢獻(xiàn)
    可變速抽水蓄能機(jī)組穩(wěn)態(tài)運(yùn)行特性研究
    果蠅遇到危險(xiǎn)時(shí)會(huì)心跳加速
    碳化硅復(fù)合包殼穩(wěn)態(tài)應(yīng)力與失效概率分析
    電廠熱力系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)仿真軟件開(kāi)發(fā)
    煤氣與熱力(2021年4期)2021-06-09 06:16:54
    病原體與自然宿主和人的生態(tài)關(guān)系
    科學(xué)(2020年3期)2020-11-26 08:18:22
    龜鱉類(lèi)不可能是新冠病毒的中間宿主
    元中期歷史劇對(duì)社會(huì)穩(wěn)態(tài)的皈依與維護(hù)
    中華戲曲(2020年1期)2020-02-12 02:28:18
    小果蠅助力治療孤獨(dú)癥
    中文乱码字字幕精品一区二区三区| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲精品视频女| 青春草视频在线免费观看| 亚洲精品456在线播放app| 国产乱来视频区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 中国国产av一级| 草草在线视频免费看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲第一区二区三区不卡| 色网站视频免费| 国产在线免费精品| 成人免费观看视频高清| 国产一区二区激情短视频 | 成人免费观看视频高清| 99热国产这里只有精品6| 国产精品女同一区二区软件| 韩国av在线不卡| 高清毛片免费看| 欧美人与善性xxx| 日韩人妻精品一区2区三区| 99热网站在线观看| 欧美人与性动交α欧美软件 | 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 性色av一级| 男女无遮挡免费网站观看| 免费观看av网站的网址| 大片电影免费在线观看免费| av女优亚洲男人天堂| 国产高清三级在线| 99精国产麻豆久久婷婷| 美女国产视频在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲精品一区蜜桃| 中文字幕人妻丝袜制服| 大码成人一级视频| 人妻少妇偷人精品九色| 少妇的逼水好多| 美女大奶头黄色视频| 777米奇影视久久| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 99久久人妻综合| 少妇高潮的动态图| 精品国产乱码久久久久久小说| 黄色怎么调成土黄色| 国产亚洲一区二区精品| 九草在线视频观看| 亚洲av男天堂| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 成人免费观看视频高清| 日韩中文字幕视频在线看片| 人人澡人人妻人| 精品久久久精品久久久| 日日啪夜夜爽| 久久亚洲国产成人精品v| 一级,二级,三级黄色视频| 国产精品免费大片| 麻豆乱淫一区二区| 成年人免费黄色播放视频| 国产精品无大码| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 蜜桃在线观看..| 亚洲av国产av综合av卡| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲av成人精品一二三区| 久久国产亚洲av麻豆专区| 如何舔出高潮| 国产av精品麻豆| 美女国产视频在线观看| 国产 精品1| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲美女搞黄在线观看| 制服丝袜香蕉在线| 国产视频首页在线观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲精品美女久久av网站| 又大又黄又爽视频免费| 国产精品久久久久成人av| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲精品自拍成人| av国产精品久久久久影院| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产av码专区亚洲av| 日韩大片免费观看网站| 国产精品熟女久久久久浪| 涩涩av久久男人的天堂| 久久久a久久爽久久v久久| 一级片'在线观看视频| 我的女老师完整版在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 91精品国产国语对白视频| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲熟女精品中文字幕| videossex国产| 老司机影院成人| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲av电影在线进入| 国产成人91sexporn| 国产在视频线精品| 免费看不卡的av| 只有这里有精品99| 91精品伊人久久大香线蕉| 亚洲av在线观看美女高潮| 色网站视频免费| 777米奇影视久久| 久久久久国产精品人妻一区二区| 少妇高潮的动态图| 2018国产大陆天天弄谢| 超碰97精品在线观看| 看免费成人av毛片| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 国产成人精品一,二区| 成人毛片60女人毛片免费| 男女边吃奶边做爰视频| 久久99热6这里只有精品| 在线精品无人区一区二区三| 少妇人妻久久综合中文| 水蜜桃什么品种好| 成人免费观看视频高清| 国产一区亚洲一区在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 国产不卡av网站在线观看| 亚洲美女黄色视频免费看| 久久97久久精品| 久久精品国产亚洲av天美| 香蕉丝袜av| 97在线视频观看| 婷婷成人精品国产| 亚洲人成77777在线视频| 国产男人的电影天堂91| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久鲁丝午夜福利片| 亚洲国产av影院在线观看| 一本大道久久a久久精品| 美女中出高潮动态图| 国产精品 国内视频| 青春草亚洲视频在线观看| 久热久热在线精品观看| 90打野战视频偷拍视频| 夫妻午夜视频| 国产精品久久久久久精品古装| 国产男女超爽视频在线观看| 男女国产视频网站| 国产深夜福利视频在线观看| 日韩av不卡免费在线播放| 青青草视频在线视频观看| 久久久久久久国产电影| 交换朋友夫妻互换小说| 黄色毛片三级朝国网站| 免费少妇av软件| 这个男人来自地球电影免费观看 | 免费av中文字幕在线| 丰满饥渴人妻一区二区三| av有码第一页| 国国产精品蜜臀av免费| 高清毛片免费看| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲第一av免费看| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲国产精品国产精品| 国产精品国产三级专区第一集| 久久青草综合色| 极品少妇高潮喷水抽搐| freevideosex欧美| 精品久久久精品久久久| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲国产av影院在线观看| 下体分泌物呈黄色| 成年人免费黄色播放视频| 精品久久蜜臀av无| 美女视频免费永久观看网站| 久久人妻熟女aⅴ| av天堂久久9| 国产精品久久久久久久久免| 一级,二级,三级黄色视频| 国产成人免费无遮挡视频| 十八禁高潮呻吟视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 制服人妻中文乱码| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲精品自拍成人| 久久国内精品自在自线图片| 欧美+日韩+精品| 亚洲综合色惰| 国产精品久久久久久精品古装| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲精品国产色婷婷电影| 亚洲图色成人| 国产永久视频网站| 最近手机中文字幕大全| 日本黄色日本黄色录像| 国产精品人妻久久久影院| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 高清av免费在线| 国产精品蜜桃在线观看| 久久99一区二区三区| 黄片播放在线免费| 久久婷婷青草| 久久久久久伊人网av| 欧美成人午夜精品| 亚洲欧美精品自产自拍| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产色婷婷99| 久久这里只有精品19| 97人妻天天添夜夜摸| videosex国产| 国产精品女同一区二区软件| 成年av动漫网址| 日韩av不卡免费在线播放| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲精品一二三| www.色视频.com| 亚洲精品第二区| 欧美最新免费一区二区三区| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产xxxxx性猛交| 一区在线观看完整版| 亚洲av免费高清在线观看| 国产精品人妻久久久久久| av免费在线看不卡| 99热这里只有是精品在线观看| 99国产综合亚洲精品| 久久久久人妻精品一区果冻| 欧美97在线视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 水蜜桃什么品种好| 男女免费视频国产| 在线观看免费高清a一片| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 五月伊人婷婷丁香| 国产69精品久久久久777片| 男女免费视频国产| 亚洲综合精品二区| 女人久久www免费人成看片| 国产视频首页在线观看| 久久婷婷青草| xxx大片免费视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 母亲3免费完整高清在线观看 | 久久久久网色| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲av免费高清在线观看| av有码第一页| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产精品人妻久久久久久| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 性色av一级| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 久久97久久精品| 赤兔流量卡办理| 各种免费的搞黄视频| 99热这里只有是精品在线观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 男男h啪啪无遮挡| 日韩在线高清观看一区二区三区| 各种免费的搞黄视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 久久久久久久国产电影| 亚洲中文av在线| 97在线视频观看| av黄色大香蕉| av福利片在线| 超碰97精品在线观看| 九草在线视频观看| 男女啪啪激烈高潮av片| 日韩视频在线欧美| 国产伦理片在线播放av一区| 最近中文字幕2019免费版| 成人毛片60女人毛片免费| 国产精品无大码| 午夜激情av网站| 久久久久久久久久人人人人人人| xxxhd国产人妻xxx| 中国美白少妇内射xxxbb| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 久久人人97超碰香蕉20202| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 午夜激情av网站| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 91精品伊人久久大香线蕉| 91精品三级在线观看| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲三级黄色毛片| 久久久久视频综合| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产精品无大码| 少妇 在线观看| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 欧美日本中文国产一区发布| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 人妻 亚洲 视频| 日韩大片免费观看网站| 日本91视频免费播放| 日韩伦理黄色片| 妹子高潮喷水视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 老司机亚洲免费影院| 国产一区二区激情短视频 | 免费观看性生交大片5| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 十八禁高潮呻吟视频| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产精品久久久久久久久免| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产片特级美女逼逼视频| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 男男h啪啪无遮挡| 日本黄色日本黄色录像| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 99国产精品免费福利视频| 在线观看国产h片| 国产av一区二区精品久久| 国产亚洲欧美精品永久| 免费少妇av软件| 成人国语在线视频| 国产日韩欧美在线精品| 大码成人一级视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲av男天堂| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 七月丁香在线播放| 乱码一卡2卡4卡精品| www.色视频.com| 久久精品国产亚洲av天美| 久久精品国产自在天天线| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产亚洲一区二区精品| 欧美日韩视频精品一区| 久久久久久人人人人人| 亚洲av成人精品一二三区| 中文字幕免费在线视频6| 成人黄色视频免费在线看| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 99国产综合亚洲精品| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产高清不卡午夜福利| 成人无遮挡网站| 国产免费现黄频在线看| 美女内射精品一级片tv| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲欧美清纯卡通| 久久99一区二区三区| 女性被躁到高潮视频| 精品熟女少妇av免费看| 欧美国产精品va在线观看不卡| 插逼视频在线观看| 欧美人与性动交α欧美软件 | 韩国高清视频一区二区三区| 在线观看免费日韩欧美大片| 久热久热在线精品观看| 视频区图区小说| 亚洲av综合色区一区| 在线看a的网站| 亚洲综合色网址| 国产精品一国产av| 嫩草影院入口| 国产毛片在线视频| 日本免费在线观看一区| 成人影院久久| av在线老鸭窝| 男人操女人黄网站| 精品卡一卡二卡四卡免费| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 久久久久精品人妻al黑| 久久久久视频综合| 妹子高潮喷水视频| 久久久久国产网址| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 啦啦啦啦在线视频资源| 制服诱惑二区| 欧美成人午夜免费资源| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 国产高清三级在线| 午夜久久久在线观看| av视频免费观看在线观看| 夫妻午夜视频| 高清视频免费观看一区二区| 最近中文字幕高清免费大全6| 岛国毛片在线播放| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 女性被躁到高潮视频| 母亲3免费完整高清在线观看 | 欧美 日韩 精品 国产| 欧美日韩视频精品一区| 最近2019中文字幕mv第一页| 欧美最新免费一区二区三区| 少妇的逼水好多| 国产有黄有色有爽视频| 七月丁香在线播放| 午夜激情av网站| 国产成人精品福利久久| 男人操女人黄网站| 最近2019中文字幕mv第一页| 超色免费av| 黄色 视频免费看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲av成人精品一二三区| 涩涩av久久男人的天堂| 成人无遮挡网站| 大陆偷拍与自拍| 好男人视频免费观看在线| 日本免费在线观看一区| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲av国产av综合av卡| 国产精品蜜桃在线观看| 99久久中文字幕三级久久日本| tube8黄色片| xxx大片免费视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 9色porny在线观看| 大香蕉久久网| 国产在视频线精品| 大话2 男鬼变身卡| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产极品天堂在线| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 午夜福利视频在线观看免费| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲精品一二三| 日本av手机在线免费观看| 久久久国产精品麻豆| 午夜91福利影院| 亚洲一码二码三码区别大吗| 丰满饥渴人妻一区二区三| 国产一区二区在线观看日韩| 国产日韩欧美亚洲二区| 国国产精品蜜臀av免费| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲欧美清纯卡通| 午夜日本视频在线| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲精品色激情综合| 另类亚洲欧美激情| 亚洲精品久久午夜乱码| 老司机影院毛片| 国产精品嫩草影院av在线观看| 午夜日本视频在线| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲成国产人片在线观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国精品久久久久久国模美| 国产男女超爽视频在线观看| 午夜激情av网站| 制服诱惑二区| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 久久久国产一区二区| 亚洲,欧美精品.| 国产1区2区3区精品| 亚洲第一区二区三区不卡| 在线免费观看不下载黄p国产| 女性被躁到高潮视频| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 中国三级夫妇交换| 亚洲国产看品久久| 9色porny在线观看| 人体艺术视频欧美日本| 97人妻天天添夜夜摸| 波多野结衣一区麻豆| 久久精品国产a三级三级三级| 欧美精品国产亚洲| 欧美激情 高清一区二区三区| 美女福利国产在线| 日本黄大片高清| 性色av一级| 精品久久久久久电影网| 精品视频人人做人人爽| 91在线精品国自产拍蜜月| 日本免费在线观看一区| 国产精品一二三区在线看| 国产一区二区在线观看av| 在线观看免费视频网站a站| 久久久久久久精品精品| 精品熟女少妇av免费看| 久久精品久久久久久久性| 国产成人91sexporn| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 两个人看的免费小视频| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 亚洲国产色片| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 国产欧美日韩综合在线一区二区| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 人人澡人人妻人| 精品国产露脸久久av麻豆| 亚洲五月色婷婷综合| 人人妻人人澡人人看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲精品国产色婷婷电影| 久久久久久久久久久免费av| 国产精品99久久99久久久不卡 | 久久99蜜桃精品久久| 三上悠亚av全集在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲久久久国产精品| 春色校园在线视频观看| av在线观看视频网站免费| 日日啪夜夜爽| 国产精品一区二区在线不卡| www.av在线官网国产| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 欧美日韩视频精品一区| 国产免费又黄又爽又色| 国产成人av激情在线播放| 99国产综合亚洲精品| 韩国av在线不卡| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲欧美成人精品一区二区| 一级毛片我不卡| 一区二区三区精品91| 免费黄网站久久成人精品| 夫妻午夜视频| 亚洲av电影在线进入| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产一区二区在线观看av| 午夜免费男女啪啪视频观看| 丰满少妇做爰视频| 国产黄色免费在线视频| 男女午夜视频在线观看 | 亚洲成色77777| 少妇 在线观看| 国产成人91sexporn| 国产精品不卡视频一区二区| 久久精品国产综合久久久 | 日日啪夜夜爽| 青春草亚洲视频在线观看| 国产熟女欧美一区二区| 99热这里只有是精品在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 免费在线观看完整版高清| 国产精品久久久久成人av| 亚洲熟女精品中文字幕| 免费人成在线观看视频色| 91精品国产国语对白视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 极品少妇高潮喷水抽搐| 天堂8中文在线网| 久久人妻熟女aⅴ| 久热久热在线精品观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产一区二区激情短视频 | 亚洲,欧美精品.| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 日本色播在线视频| 精品一品国产午夜福利视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 熟女电影av网| 999精品在线视频| 777米奇影视久久| 大香蕉久久网| 亚洲精品成人av观看孕妇| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 日韩伦理黄色片| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 国产在线免费精品| 51国产日韩欧美| 亚洲伊人久久精品综合| 高清视频免费观看一区二区| 精品一区二区三区视频在线| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 免费在线观看完整版高清| 女性被躁到高潮视频| 亚洲av成人精品一二三区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 老司机亚洲免费影院| 视频区图区小说| 尾随美女入室| a级毛片黄视频| 精品一区二区免费观看| 欧美人与善性xxx| 国产 精品1| 色吧在线观看| 十八禁网站网址无遮挡| 亚洲人与动物交配视频| 美女国产视频在线观看| 国产一区二区三区综合在线观看 | 99热国产这里只有精品6| 国产成人午夜福利电影在线观看| 大香蕉97超碰在线| 人人妻人人澡人人看| 亚洲性久久影院| 久久久久精品性色| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 丝袜美足系列| 欧美精品一区二区免费开放| h视频一区二区三区| 午夜91福利影院| 婷婷色综合大香蕉| 午夜视频国产福利| 大香蕉97超碰在线|