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    果蠅腸道干細(xì)胞及腸道菌群的研究進(jìn)展

    2021-05-14 06:01:38金秋霞王思宏金麗華
    生物技術(shù)通報(bào) 2021年4期
    關(guān)鍵詞:果蠅宿主穩(wěn)態(tài)

    金秋霞 王思宏 金麗華

    (1. 東北林業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,哈爾濱 150040;2. 延邊大學(xué)分析測(cè)試中心,延吉 133002)

    腸道上皮對(duì)內(nèi)部和外部環(huán)境做出應(yīng)答,通過(guò)免疫反應(yīng)、腸道菌群和干細(xì)胞的增殖及分化來(lái)調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)[1]。黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)的腸道干細(xì)胞形態(tài)、功能及信號(hào)通路與哺乳動(dòng)物類(lèi)似。另外,果蠅腸道內(nèi)聚集著一定數(shù)量的共生菌群[2],與人類(lèi)的腸道菌群和結(jié)構(gòu)具有較高的保守性。因此,果蠅可以作為研究宿主與菌群相互作用的重要模型[3]。果蠅基因組和共生菌群遺傳模型已廣泛應(yīng)用于宿主與微生物之間復(fù)雜關(guān)系的研究[4]。本文將介紹和討論果蠅腸道干細(xì)胞增殖與分化機(jī)制,以及共生菌群對(duì)腸道穩(wěn)態(tài)的影響,旨為揭示人類(lèi)腸道相關(guān)疾病的發(fā)生和治療奠定理論基礎(chǔ)。

    1 果蠅腸道上皮細(xì)胞種類(lèi)

    動(dòng)物腸道上皮不僅是消化和吸收的場(chǎng)所,也是機(jī)體防御外來(lái)入侵物的第一道屏障[5]。腸道干細(xì)胞通過(guò)增殖和分化維持腸道上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài),此過(guò)程失衡將導(dǎo)致腸道炎癥或腸道腫瘤的發(fā)生。腸上皮暴露于動(dòng)態(tài)且復(fù)雜的病原體中,宿主與微生物的相互作用能夠影響宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育、消化和營(yíng)養(yǎng)吸收等。模式生物果蠅腸道上皮細(xì)胞的更新機(jī)制與哺乳動(dòng)物小腸細(xì)胞高度相似,信號(hào)傳導(dǎo)途徑也具有一定的保守性[6]。

    果蠅中腸是一個(gè)由特殊細(xì)胞組成的動(dòng)態(tài)器官,分為5個(gè)不同形態(tài)和功能區(qū)域(R1-R5)。每個(gè)區(qū)域均由多功能腸道干細(xì)胞(intestinal stem cells,ISCs)、成腸細(xì)胞(enteroblasts,EBs)、腸內(nèi)分泌細(xì)胞(enteroendocrine cells,EEs)、腸上皮細(xì)胞(enterocytes,ECs)和內(nèi)臟肌肉(visceral muscles,VMs)組成(圖1)。ISCs主要位于中后腸,并在整個(gè)成蟲(chóng)階段不斷增殖從而完成自我更新,同時(shí)也能分化為EBs。另外,EBs繼續(xù)可以分化為 ECs或 EEs[7-8];但研究發(fā)現(xiàn),EEs也可以通過(guò)ISCs分化產(chǎn)生的EE祖細(xì)胞(EEP)形成[9-10]。

    前體細(xì)胞(ISCs&EBs)特異性表達(dá)Snail/Slug家族的轉(zhuǎn)錄因子 escargot(esg)[11]。ISCs表達(dá) Notch途徑配體Delta,并能激活相鄰EBs細(xì)胞Notch的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域,使Su(H)進(jìn)核誘導(dǎo)下游靶基因的表達(dá)。ECs特異性表達(dá)Myosin1A和Pdm1[12],并感知外界信號(hào)刺激,在病原體感染時(shí)發(fā)揮主要的免疫防御作用。少量且零散的EEs細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)錄因子prospero(pros)、神經(jīng)肽TK及DH31等,EEs細(xì)胞主要介導(dǎo)器官和器官間的信號(hào)傳遞,通過(guò)分泌多種神經(jīng)內(nèi)分泌肽遠(yuǎn)距離調(diào)節(jié)代謝和腸蠕動(dòng)等多種重要的生理過(guò)程[13]。研究表明,由EEs分泌的slit是ISCs中Robo2的配體,對(duì)EEs自身的分化具有重要的調(diào)節(jié)作用[14];轉(zhuǎn)錄因子esg也會(huì)通過(guò)抑制pros調(diào)控EEs細(xì)胞選擇性地分化[15];另外,發(fā)現(xiàn)EBs表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子Klumpfuss同樣抑制EEs細(xì)胞的形成[16]。內(nèi)臟肌肉(VMs)通過(guò)胃腸系統(tǒng)協(xié)調(diào)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和廢物的運(yùn)輸,促進(jìn)蠕動(dòng)的同時(shí)可以分泌信號(hào)因子調(diào)節(jié)腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)[17]。

    2 果蠅腸道干細(xì)胞增殖與分化相關(guān)信號(hào)通路

    腸道內(nèi)含有大量的多能性干細(xì)胞,可修復(fù)腸道受損以保持其功能完整性。通過(guò)對(duì)果蠅腸道干細(xì)胞的增殖與分化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的深入研究,發(fā)現(xiàn)Hippo、JNK、Notch等信號(hào)通路對(duì)腸道干細(xì)胞的增殖及分化起著重要的調(diào)控作用[18]。另外,研究表明,炎癥與老化等應(yīng)激脅迫條件會(huì)促進(jìn)腸道干細(xì)胞增殖及分化[19-20]

    圖1 成蟲(chóng)果蠅中腸細(xì)胞類(lèi)型(A)及果蠅腸道干細(xì)胞增殖與分化(B)[9-10]Fig.1 Adult Drosophila midgut cell types (A) and proliferation and differentiation of Drosophila intestinal stem cells(B)

    在果蠅中,經(jīng)典Hippo信號(hào)傳導(dǎo)途徑的核心激 酶 包 括 Hippo、Warts(Wts)、Salvador(Sav) 和Mob腫瘤抑制因子(Mats),Wts與Mats相互作用可觸發(fā)Yorkie(Yki)磷酸化,進(jìn)而和下游轉(zhuǎn)錄因子Scalloped(Sd)形成的Yki-Sd復(fù)合物,不僅可以抑制下游信號(hào)轉(zhuǎn)錄,還會(huì)通過(guò)促進(jìn)核內(nèi)Unpaired表達(dá),誘導(dǎo)免疫應(yīng)答[21]。研究發(fā)現(xiàn),Sd結(jié)合蛋白可以抑制由Hippo信號(hào)缺失引起ISCs過(guò)度增殖現(xiàn)象[22]。另外,非經(jīng)典Hippo信號(hào)傳導(dǎo)途徑,其核心激酶Wts能夠以一種獨(dú)立于經(jīng)典轉(zhuǎn)錄復(fù)合物Yki-Sd的方式與轉(zhuǎn)錄因子Lola相互作用,通過(guò)細(xì)胞自主性和非細(xì)胞自主性方式同時(shí)調(diào)控ISC增殖[23]。c-Jun氨基末端激酶(JNK)作為果蠅應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)途徑,是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族之一。該通路在受到刺激后通過(guò)蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起細(xì)胞應(yīng)答,促進(jìn)EGFR配體的表達(dá)[24],通過(guò)激酶磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活MAP kinase kinase 4和Hemipterous,引起basket活化,從而促進(jìn)ISCs增殖和再生,補(bǔ)充受損細(xì)胞[25-26]。

    Notch信號(hào)通路進(jìn)化上高度保守,由受體、配體及胞內(nèi)效應(yīng)分子組成。果蠅中單通道跨膜受體蛋白Notch有膜蛋白Delta和Serrate兩種配體[27],通過(guò)細(xì)胞間直接接觸觸發(fā)配體與受體的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合,酶切形成Notch的胞內(nèi)域(NICD)進(jìn)入細(xì)胞核,激活相關(guān)基因表達(dá),從而調(diào)控細(xì)胞分化[28]。果蠅腸道中Notch通路的激活促使ISCs-EBs-ECs分化,從而降低了ISCs的數(shù)量;相反,抑制該通路會(huì)使ISCs和EEs增多,形成ISCs或EEs腫瘤。Wg/Wnt信號(hào)通路以蛋白分子擴(kuò)散與受體結(jié)合的方式完成信號(hào)傳遞,在干細(xì)胞中的配體Wingless(Wg)與位于細(xì)胞表面的受體Frizzled結(jié)合,與下游基因Dishevelled和Armadillo控制自身增殖,但不參與后續(xù)分化[29];由VMs和EBs旁分泌的Wg也起著同樣重要的作用。不同于Wg/Wnt信號(hào),Jak/Stat信號(hào)參與ISCs分化調(diào)節(jié)過(guò)程。ECs在應(yīng)激條件下會(huì)釋放細(xì)胞因子(Upd、Upd2、Upd3), 激 活 ISCs中 Jak/Stat信 號(hào), 促 進(jìn)細(xì)胞分裂,從而維持ISCs的自我更新;高水平的Jak/Stat則會(huì)促進(jìn)干細(xì)胞向ECs分化[30]。果蠅腸道穩(wěn)態(tài)是多種信號(hào)通路共同調(diào)控的結(jié)果,其更加具體而復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍需要進(jìn)一步深入探究。

    3 腸道菌群

    腸道上皮細(xì)胞與腸道菌群之間存在相互作用以維持腸道穩(wěn)態(tài)。腸道菌群是一種內(nèi)分泌型器官,是與宿主共同進(jìn)化形成的極為復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。菌群對(duì)機(jī)體產(chǎn)生免疫刺激,使宿主形成免疫屏障,維持機(jī)體自身免疫系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育[31]。腸道菌群既可以介導(dǎo)宿主的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)網(wǎng)絡(luò),從而調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)分配模式;又可以通過(guò)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和消耗飲食成分改變機(jī)體營(yíng)養(yǎng)輸入[32]。腸道菌群通過(guò)糖、脂質(zhì)以及氨基酸等物質(zhì)的代謝來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的發(fā)育和復(fù)雜的行為,并且通過(guò)腸-腦軸、腸-肝臟軸等來(lái)影響人類(lèi)的情緒、心理健康和行為等[33]。腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道通透性增加,引起腸漏,進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)菌移位產(chǎn)生炎癥[34],促進(jìn)腸道疾病甚至腸道腫瘤的發(fā)生[35]。但是,目前關(guān)于腸道微生物群如何影響宿主行為、腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)及內(nèi)部所涉及的分子和細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制還不清楚。

    果蠅作為共生微生物群遺傳模型已被廣泛應(yīng)用于腸道菌群的研究中[4]。果蠅生活在富含微生物的環(huán)境,為了確保其存活,已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一系列防御機(jī)制,尤其腸道免疫反應(yīng)在響應(yīng)和消除潛在病原體的同時(shí)耐受腸道微生物群和飲食微生物的存在。

    果蠅腸道菌群可以通過(guò)改變腸道內(nèi)環(huán)境,調(diào)節(jié)宿主基因表達(dá),影響干細(xì)胞命運(yùn)。無(wú)菌條件培養(yǎng)的果蠅中腸道干細(xì)胞有絲分裂指數(shù)較低,表明菌群刺激干細(xì)胞增殖更新[36]。腸道菌群通過(guò)誘導(dǎo)壓力和耐受機(jī)制改變腸道生理環(huán)境(通過(guò)改變pH和消化酶含量)來(lái)保證果蠅腸道上皮更新及干細(xì)胞活性[37]。另外,通過(guò)菌群與腸道干細(xì)胞之間的相互作用,影響果蠅老化及壽命。成蟲(chóng)期的核心菌群組成相對(duì)穩(wěn)定,但在老化過(guò)程中,許多與增殖分化相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào),菌群刺激上皮細(xì)胞的基礎(chǔ)更新水平,使ISCs大量增殖,并激活EGFR等信號(hào)通路,進(jìn)而引起腸道內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷急劇增加。因此,腸道菌群失衡將誘發(fā)腸道屏障功能紊亂[38-39]。研究發(fā)現(xiàn),免疫缺陷(Imd)途徑是應(yīng)對(duì)腸道感染的關(guān)鍵組成部分,該過(guò)程產(chǎn)生的抗菌肽和NADPH氧化酶Duox產(chǎn)生的活性氧(ROS)形成了腸道中兩種互補(bǔ)的防御機(jī)制[40]。Imd途徑中肽聚糖識(shí)別蛋白PGRP-SD突變引起植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum,Lp)過(guò)度生長(zhǎng),Lp分泌的乳酸也隨之增加導(dǎo)致腸道酸化,刺激ROS產(chǎn)生,誘發(fā)機(jī)體早衰[41]。但果蠅在生命早期階段接觸低劑量的氧化劑可以重塑菌群,改善老化病征進(jìn)而延長(zhǎng)壽命[42]。菌群失衡也會(huì)刺激腫瘤生長(zhǎng),其中,JNK信號(hào)活性水平對(duì)維持上皮屏障功能和宿主-微生物平衡起重要調(diào)節(jié)作用[43]。另外,果蠅組蛋白去甲基化酶KDM5通過(guò)調(diào)控先天免疫通路影響腸道屏障和菌群組成,經(jīng)腸-腦軸改變果蠅社會(huì)行為,并靶向干預(yù)腸道菌群可在一定能程度上改善果蠅的社會(huì)行為異常現(xiàn)象[44];果蠅腸道微生物中的短乳桿菌能夠產(chǎn)生負(fù)調(diào)控章魚(yú)胺(昆蟲(chóng)中的獎(jiǎng)賞信號(hào))信號(hào)途徑的木糖異構(gòu)酶,進(jìn)而抑制果蠅的運(yùn)動(dòng)能力[45]。

    細(xì)菌通過(guò)產(chǎn)生小分子代謝物向大腦發(fā)送信號(hào)影響動(dòng)物的行為來(lái)調(diào)節(jié)飲食行為[46],同時(shí)進(jìn)食也會(huì)直接影響腸道菌群的組成,長(zhǎng)期則會(huì)改變菌群的定植[47]。高脂飲食能引起腸道菌群組成發(fā)生變化、腸道屏障功能受損,進(jìn)而引起慢性炎癥反應(yīng)或腸道干細(xì)胞的異常增殖引發(fā)腫瘤性病變[48]。研究發(fā)現(xiàn),連續(xù)喂食8周高脂食物的母鼠后代出現(xiàn)社交行為缺陷,幼鼠腸道的羅伊氏乳桿菌含量明顯減少,表明腸道微生物群衍生的信號(hào)分子影響了腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)[49]。而果蠅中的高脂飲食通過(guò)JNK和Jak/Stat途徑激活ECs中的細(xì)胞因子表達(dá),完全依賴(lài)于細(xì)菌數(shù)量調(diào)控,間接誘導(dǎo)干細(xì)胞活性增加[50]。

    腸上皮細(xì)胞與微生物及其代謝物的相互作用是腸上皮與其他細(xì)胞類(lèi)型之間相互作用的關(guān)鍵介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn),在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)并促進(jìn)脂肪吸收的膽汁酸[51]這類(lèi)腸道菌群的代謝產(chǎn)物可以調(diào)控機(jī)體代謝及免疫反應(yīng)。果蠅腸道中的細(xì)菌能夠產(chǎn)生一種短鏈脂肪酸-醋酸鹽,醋酸鹽對(duì)果蠅自身的脂肪代謝和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要。細(xì)菌來(lái)源的尿嘧啶會(huì)調(diào)節(jié)腸道內(nèi)活性氧(ROS)水平[52],說(shuō)明腸道微生物可以通過(guò)與先天性免疫協(xié)同作用影響體內(nèi)代謝過(guò)程。EE細(xì)胞分泌與脂質(zhì)代謝和能量穩(wěn)態(tài)相關(guān)的肽,這些肽可以被微生物代謝物(如短鏈脂肪酸,SCFA)激活,完成微生物與宿主免疫系統(tǒng)之間的信號(hào)交流[53]。

    4 總結(jié)與展望

    腸道微生態(tài)系統(tǒng)是與機(jī)體健康息息相關(guān)的微生態(tài)系統(tǒng),一方面,細(xì)菌本身依賴(lài)于宿主體內(nèi)環(huán)境及攝入的食物養(yǎng)分;另一方面,細(xì)菌希望宿主具有群居性,這樣有利于繁衍多樣性的后代。果蠅腸道已然成為研究消化道疾病的重要模型[54-55],果蠅因其遺傳和生理上操作的簡(jiǎn)便性及自身相對(duì)簡(jiǎn)單的微生物群為研究宿主-微生物提供了良好的系統(tǒng)。然而,腸道上皮細(xì)胞對(duì)微生物的響應(yīng)復(fù)雜且多樣,針對(duì)腸道干細(xì)胞與菌群之間的研究仍有許多問(wèn)題有待解決。首先,果蠅腸道內(nèi)的微生物群結(jié)構(gòu)沒(méi)有哺乳動(dòng)物復(fù)雜,微生物對(duì)宿主的影響是否具有特異性,仍有必要深入研究。其次,操縱菌群的手段尚不明確,相關(guān)的信號(hào)傳遞通路尚不清晰,腸道菌群是如何建立和維持長(zhǎng)期腸道定植尚不清楚??偠灾庖呦到y(tǒng)與菌群的研究仍舊處于探索階段,利用果蠅研究共生菌與宿主的相互關(guān)系及作用機(jī)制可以為人類(lèi)代謝性疾病以腸道菌群為靶點(diǎn)的治療提供新思路。

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