表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑誘發(fā)的皮膚黏膜反應(yīng)4例臨床分析及文獻(xiàn)回顧

闞思玥，吳瓊，楊連娟，蔡晴

（1.上海市皮膚病醫(yī)院，上海200050；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院，上海200240）

由于表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）信號(hào)參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[1]，表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑（Epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs）已被用于各種惡性腫瘤，包括晚期肺癌、頭頸部癌、結(jié)腸癌和胰腺癌[2]。EGFRIs有2類：大分子單克隆抗體（西妥昔單抗和帕尼單抗等）與EGFR的細(xì)胞外酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼和索拉菲尼等）的靶點(diǎn)是細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域[3]。皮膚是一個(gè)高度表達(dá)EGFR的器官，在使用EGFRIs的患者中皮膚毒性發(fā)生率高達(dá)75%～80%[4]。目前關(guān)于EGFRIs相關(guān)的皮膚黏膜反應(yīng)在白種人中的研究較多，但針對(duì)亞洲人群的研究較少[5]。為進(jìn)一步了解亞洲人群經(jīng)EGFRIs治療后發(fā)生皮膚黏膜不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)，本文對(duì)4例筆者經(jīng)治的患者及既往國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的156例亞洲患者進(jìn)行分析討論。

1 資料與方法

報(bào)告近期診治的4例EGFRIs誘發(fā)的皮膚黏膜不良反應(yīng)并回顧性分析亞洲國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的EGFRIs誘發(fā)皮膚黏膜不良反應(yīng)病例資料。以“表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑”、“不良反應(yīng)”、“epidermal growth factor receptor inhibitors”、“skin and mucosal adverse reactions”等關(guān)鍵詞檢索CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及Pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)2000年1月—2019年9月已報(bào)道的EGFRIs誘發(fā)皮膚黏膜不良反應(yīng)病例[5-7]，取其中診斷確切且臨床資料齊全者，提取其年齡、病史、不良反應(yīng)類型、嚴(yán)重程度分級(jí)、治療及轉(zhuǎn)歸等病例資料進(jìn)行分析。皮膚不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí)參考美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)4.0版（NCI-CTCAE4.0）[8]。

1.1 一般資料 共納入160例，男92例，女68例；其中本報(bào)道4例（男3例，女1例），文獻(xiàn)病例156例（男89例，女67例）；年齡36～78歲。原發(fā)疾病分別為非小細(xì)胞肺癌90例，結(jié)直腸癌30例，口咽癌27例，腎癌7例，胰腺癌5例，胃癌1例。服用厄洛替尼53例，西妥昔單抗44例，吉非替尼35例，其他EGFRIs藥物28例。依據(jù)該類藥物分類，大分子單克隆抗體45例，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑115例。

1.2 方法 痤瘡樣皮疹1～2級(jí)者外用抗生素及糖皮質(zhì)激素，1～2級(jí)局部治療無(wú)效者及≥3級(jí)者予米諾環(huán)素或低劑量維A酸系統(tǒng)治療，系統(tǒng)治療無(wú)改善且癥狀嚴(yán)重者可調(diào)整EGFRIs劑量或中斷治療。其他不良反應(yīng)一般予對(duì)癥處理，如皮膚干燥外用保濕劑，紅斑脫屑予口服抗組胺藥及外用糖皮質(zhì)激素，甲溝炎及黏膜炎局部或系統(tǒng)予抗生素。

2 結(jié)果

2.1 病例報(bào)道 例1患者男，46歲，因面部丘疹、膿皰1周余就診?；颊?周前面部出現(xiàn)炎性丘疹、膿皰，逐漸增多，自覺(jué)癢痛?；颊邽槲笎盒阅[瘤術(shù)后，參加HLX07（重組抗EGFR人源化單克隆抗體）聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)，已用藥2次。皮膚科情況：頭面、耳及頸部散在紅斑、炎性丘疹、膿皰，局部破潰、黃痂，見(jiàn)圖1A。治療給予米諾環(huán)素及抗組胺藥，外用復(fù)方多粘菌素B軟膏?；颊?周復(fù)診時(shí)尚未停用相關(guān)藥物，原皮損好轉(zhuǎn)，仍有部分新發(fā)皮損。

例2患者男，64歲，因面部丘疹、膿皰及軀干紅斑2周就診?；颊?周前軀干出現(xiàn)片狀紅斑，輕癢，隨后出現(xiàn)面部痤瘡樣皮疹，輕痛。患者為晚期肺癌術(shù)后，3周前第一次予埃克替尼治療。皮膚科情況：鼻部及口周紅斑、炎性丘疹及膿皰，背部見(jiàn)對(duì)稱大面積紅斑，伴有丘疹，見(jiàn)圖1B、C。治療給予米諾環(huán)素及抗組胺藥，面部外用復(fù)方多粘菌素B軟膏，軀干紅斑外用糖皮質(zhì)激素藥膏。患者1個(gè)月復(fù)診時(shí)尚未停用?？颂婺幔|干癥狀緩解，但面部仍有新發(fā)的痤瘡樣皮疹。

例3患者男，41歲，因頭面、軀干丘疹及膿皰2周就診。患者2周前頭面部出現(xiàn)散在炎性丘疹，逐漸增多，胸前及背后出現(xiàn)類似皮疹?；颊咭蚧纪砥诮Y(jié)直腸癌，1個(gè)月前開(kāi)始使用西妥昔單抗治療。皮膚科情況：頭面、耳、頸部及軀干散在淡紅斑、炎性丘疹、膿皰、破潰及結(jié)痂，見(jiàn)圖1D、E。治療給予米諾環(huán)素及抗組胺藥，外用夫西地酸乳膏及尤卓爾?；颊邚?fù)診時(shí)皮損較前明顯好轉(zhuǎn)。

例4患者女，73歲，因頭面、軀干及四肢紅斑、丘疹伴瘙癢1個(gè)月就診?；颊?個(gè)月前雙下肢出現(xiàn)紅斑、脫屑伴癢，皮疹逐漸蔓延至雙上肢、軀干及頭面部，1周前皮疹加重，甲周出現(xiàn)紅腫伴痛?；颊咭蛴曳文c型腺癌ⅣA期（cT2aN2M1a），3個(gè)月前開(kāi)始服用吉非替尼靶向治療。皮膚科情況：頭面、頸部及軀干泛發(fā)性紅斑，散在炎性丘疹、膿皰，頭面及頸部可見(jiàn)較多滲液結(jié)痂，指趾末端甲周紅腫、破潰，見(jiàn)圖1F～H。治療給予米諾環(huán)素及抗組胺藥，外用新適確得及百多邦?；颊邚?fù)診時(shí)皮疹較前緩解。

圖1 惡性腫瘤患者予EGFRIs治療后誘發(fā)的皮損

2.2 不良反應(yīng) 160例患者中，出現(xiàn)痤瘡樣皮疹124例次（77.5%），皮膚干燥85例次（53.1%），紅斑脫屑38例次（23.8%），甲溝炎及甲周化膿性肉芽腫34例次（21.3%），毛發(fā)改變27例次（16.9%），口腔黏膜炎13例次（8.1%），見(jiàn)表1。服用大分子單克隆抗體的患者出現(xiàn)痤瘡樣皮疹和皮膚干燥較服用小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑多，出現(xiàn)紅斑脫屑、甲溝炎及黏膜炎較EGFR酪氨酸激酶抑制劑少，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、紅斑脫屑及黏膜炎等不良反應(yīng)出現(xiàn)在患者用藥早期，毛發(fā)改變、甲溝炎及甲周化膿性肉芽腫多出現(xiàn)在患者用藥2～3個(gè)月后。皮疹嚴(yán)重程度分級(jí)1～2級(jí)106例，≥3級(jí)54例。

表1 EGFRIs誘發(fā)的皮膚黏膜不良反應(yīng)類型 例（%）

2.3 療效與轉(zhuǎn)歸 本研究160例患者中，大部分患者經(jīng)適當(dāng)對(duì)癥處理后癥狀緩解，6例患者通過(guò)減少EGFRIs藥物劑量以及9例患者中斷治療后不良反應(yīng)得到控制。

3 討論

EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶受體，其過(guò)表達(dá)導(dǎo)致基因擴(kuò)增和突變，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、存活及侵襲轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)新生血管生成[3]。EGFRIs被批準(zhǔn)用于治療許多晚期上皮癌（非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌）的靶向化療藥物[3，9]。EGFRIs作用于腫瘤細(xì)胞中異?；钴S或過(guò)表達(dá)的EGFR，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)、增殖、分化和血管生長(zhǎng)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[10]。與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療相比，EGFRIs有良好的安全性。

本研究中，痤瘡樣皮疹是160例患者中最常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)（77.5%），與之前的研究一致：在EGFRIs治療早期約60%～80%的患者發(fā)生痤瘡樣皮疹[11]。皮膚干燥是常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)（53.1%），以往報(bào)道，EGFRIs引起的皮膚干燥發(fā)生率4%～100%[5]。皮膚干燥發(fā)生率的廣泛差異可能由于研究中皮膚干燥的定義、氣候及藥物種類的差異所致。與之前的研究類似，筆者發(fā)現(xiàn)大分子單克隆抗體比小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑更易引起皮膚干燥[12]。甲溝炎及化膿性肉芽腫，紅斑脫屑，黏膜炎，毛發(fā)改變等為少見(jiàn)的不良反應(yīng)[13]。這些不良反應(yīng)會(huì)影響患者的生活質(zhì)量和心理健康，從而導(dǎo)致較差的依從性和治療結(jié)果，在嚴(yán)重的情況下可能需要減少劑量，甚至?xí)簳r(shí)或永久中斷治療[14-15]。

EGFRIs不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。EGFR在皮膚和附屬器結(jié)構(gòu)（基底和基底上角質(zhì)形成細(xì)胞、毛囊外根鞘和皮脂腺上皮）中高度表達(dá)[13]，EGFRIs中斷正常EGFR功能（包括維持皮膚完整性和控制炎性反應(yīng)）是主要致病因素[5]。對(duì)于痤瘡樣皮疹，由于不確定的發(fā)病機(jī)制和繼發(fā)感染，皮質(zhì)類固醇、抗生素、維A酸類和免疫調(diào)節(jié)劑已經(jīng)被經(jīng)驗(yàn)性用于治療不同級(jí)別的痤瘡樣皮疹[5]。此外，一些新型的治療方法如外用EGF乳膏、中草藥及脈沖激光等亦可緩解痤瘡樣不良反應(yīng)[16-18]。有研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用四環(huán)素類抗生素治療痤瘡樣皮疹并不能降低其發(fā)生率，但是能夠降低其嚴(yán)重程度，改善患者的依從性[19]。對(duì)于甲溝炎和化膿性肉芽腫，可外用抗生素、糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及系統(tǒng)口服抗生素減輕甲周炎性反應(yīng)[20]?；撔匀庋磕[可予電燒灼、硝酸銀等對(duì)癥處理[21]，美國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)外用倍他洛爾對(duì)EGFRIs誘發(fā)的化膿性肉芽腫有較好的治療效果且無(wú)明顯痛苦[22]。其他紅斑脫屑、黏膜炎、毛發(fā)改變等不良反應(yīng)通常不需要特殊干預(yù)，對(duì)癥處理即可。

接受EGFRIs治療的患者如果出現(xiàn)皮疹，除了考慮藥物的不良反應(yīng)以外，仍需要排除腫瘤本身引起的皮膚轉(zhuǎn)移癌。本研究中，痤瘡樣皮疹和皮膚干燥是常見(jiàn)的EGFRIs相關(guān)不良反應(yīng)，大多數(shù)反應(yīng)較輕。大部分患者經(jīng)對(duì)癥處理后，不良反應(yīng)可緩解或消退。在患者接受EGFRIs治療時(shí)，醫(yī)師可對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)不良反應(yīng)宣教，以減輕心理負(fù)擔(dān)；同時(shí)可預(yù)防性使用潤(rùn)膚劑及抗生素等降低不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，從而提高腫瘤靶向治療的依從性。